手足综合征机制及防治

1、手足综合征机制及防治进展手足综合征机制及防治进展河南省肿瘤医院 郭宏强 手足综合征（HFS）：又称为掌跖感觉丧失性红斑（PPES），临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。 1984年就由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Chery Moore进行了报道，当时观察到在长期反复接受5-Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%发生这种特异性的皮肤综合征。 易引起手足综合征的药物易引起手足综合征的药物 化疗药：卡培他滨、脂质体阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、长春瑞滨、持续输注 阿霉素、吉西他滨等 靶向药物：索尼替尼（索坦）、索拉菲

2、尼（多 吉美）、伊马替尼（格列卫）、厄 洛替尼（特罗凯） 生物制剂：大剂量IL-2临床表现临床表现一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累 手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血 指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂 可有手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走 可导致丧失生活自理能力。 自限性，但再次给药后会再次出现。 分级标准分级标准 NCI分级标准 WHO分级标准 加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准 NCI分级标准分级标准 WHO分级标准分级标准1级级2级级3级级4级级手足感觉迟手足

3、感觉迟钝撼觉异常，钝撼觉异常，麻刺感；可麻刺感；可见红斑，组见红斑，组织学可见表织学可见表皮网状组织皮网状组织血管扩张血管扩张 。持物或行走持物或行走时不适，无时不适，无痛性肿胀或痛性肿胀或红斑，还可红斑，还可出现红肿出现红肿 。掌和跖部痛掌和跖部痛性红斑和肿性红斑和肿胀胀, 甲周红甲周红斑和肿胀斑和肿胀, 可见皮肤皲可见皮肤皲裂裂, 组织学组织学表皮见孤立表皮见孤立坏死的角质坏死的角质细胞。细胞。 脱屑脱屑, 溃疡溃疡, 水疱水疱, 剧烈剧烈疼痛疼痛, 可见可见水疱水疱, 组织组织学示表皮完学示表皮完全坏死。全坏死。加拿大国立癌症研究所加拿大国立癌症研究所CTC标准标准 I度度 度度度度麻木

4、、感觉迟钝麻木、感觉迟钝或感觉异常，无或感觉异常，无痛性肿胀和或痛性肿胀和或红斑，不影响日红斑，不影响日常生活。常生活。痛性肿胀和或痛性肿胀和或红斑，影响日常红斑，影响日常生活。生活。湿性脱屑、溃疡、湿性脱屑、溃疡、水泡和或疼痛，水泡和或疼痛，无法进行日常生无法进行日常生活。活。 病理特点（病理特点（1） 基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。 炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润。 电镜下可见小神经纤维病变。 病理特点（病理特点（2） 大量或单层角化细胞坏死。 表皮下、表皮内坏死，角质层水泡形成，并伴角化过度或角化不全的棘皮症。 少数病例可有腺体的囊性变，甚

5、至有些腺体发生鳞状细胞化生。 可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。发病规律（发病规律（1） 综合多项国外大样本/期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48%62%，最高亦有74%的报道，而34级的发生率在10%24%。HFS通常是自限性的，是否具有累积性尚不明确。HFS在治疗的14个周期(中位2个周期) 中出现，而且药物减量可以影响HFS的自然病程。3级HFS的中位持续时间是13天，在中断治疗后HFS是可逆的，而且减量对于23级的患者可以有效地预防复发。发病规律（发病规律（2） 脂质体阿霉素发生HFS率50%，20%为3-4度。 在应用化疗后2-12天出现。 与剂量及滴注时间相关。发病规律（

6、发病规律（3） 索拉菲尼：发生率33.8%，重度8.9% 索尼替尼：发生率18.9%，重度5.5% 一般在服用药物2-4周出现。危险因素危险因素 Abushullaih等研究发现较高的行为状态（higher performance status）与HFS的发病相关（P=0.0029）。 Heo等发现联合多西紫杉醇是唯一的独立危险因素。早于HFS出现的化疗相关性口腔炎与HFS的发生相关（P=0.0029）。危险因素危险因素脂质体阿霉素发生脂质体阿霉素发生HFS危险因素危险因素 脂质体阿霉素应用周期 黏膜炎 中性粒细胞减少 外周神经病变发病机制发病机制卡培他滨卡培他滨 由于皮肤的胸苷磷酸化酶（TP

7、酶）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加； 卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因； HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关； 基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（COX-2）过表达有关。 DPD酶多态性与手足综合征手掌手掌DPD酶活性低酶活性低Ferrero等对比观察12名健康志愿者的皮肤活检，以手掌皮肤为观察区、手背皮肤为对照区，DPD酶在对照组中的表达要明显高于观察组。TP酶在观察组和对照组的基底

8、层均有显著表达。 在皮肤的TP酶高表达使卡培他滨局部活化，而在掌区的低DPD酶水平可以解释为何在掌部优先、特异地发生HFS。脂质体阿霉素脂质体阿霉素 亲皮肤性、亲肿瘤性 鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高。 应用荧光定位监测发现用药3小时后在皮肤浓度高的部位：前臂屈侧、手掌、脚底、腋窝和前额。主要在汗腺深部（亲水性）。 在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成HFS。索拉菲尼和索尼替尼索拉菲尼和索尼替尼 表皮角化细胞可以合成PDGF-和PDGF-,这些因子可活化真皮毛细血管、纤维母细胞和分泌腺表面的PDGFR。 外分泌腺还表达c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制这些

9、靶点，导致血管修复机制失常。治治 疗疗一般治疗一般治疗药物剂量调整药物剂量调整药物治疗药物治疗 COX-2抑制剂：塞来昔布（西乐葆） 维生素B6 300mg/d 维生素E 局部外用药物 ：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亚砜 地塞米松 8mg po bid 中医中药调理或外洗 用药期间局部冰敷卡培他滨卡培他滨+塞来昔布塞来昔布vs 卡培他滨卡培他滨观察组观察组对照组对照组P值值手足综合症手足综合症12.5%34.3%0.037腹泻腹泻3.1%28.6%0.005TTP6月月3月月0.002维生素维生素B6 美国一项12个门诊中心198例患者的回顾性汇总分析，评估了VitB6对卡培他滨相关性HF

10、S的预防作用。 两组的HFS发病率无显著差异（观察组63% vs 对照组53%）。 使用VitB6治疗组的治疗获益率明显高于对照组（观察组65% vs 对照组12%），差异有显著性（P0.001）。回顾性研究分析：卡培他滨治疗同时配合口服大剂量VitB6（300mg/d) 可使HFS的严重程度有所减轻，且对疗效无明显不利影响。维生素维生素E Kara等使用卡培他滨联合多西紫杉醇方案治疗转移性乳腺癌。 5例患者均出现23级HFS。 给予Vit E（300mg/d）口服治疗1周后，症状减轻，且5例患者均无减量用药情况 。尿素霜（角质层分离剂）尿素霜（角质层分离剂） Pendharkar等观察13例

11、出现23级卡培他滨相关性HFS的患者。 使用尿素霜外涂局部，每天两次，在使用23天后开始起效，可明显减轻脱屑、疼痛、不适的症状。 所有患者均按计划完成化疗，无停药及减量情况。 10%尿嘧啶油膏尿嘧啶油膏 Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治疗5-Fu/卡培他滨相关性HFS，局部外用，每天23次 。可评价疗效病例68例： 34%（23/68）无效， 66%（45/68）在治疗24周后HFS分级下降12级， 1例观察到皮肤过敏反应（表现为非典型白色小丘疹），未见全身过敏反应。 中医中药中医中药常用外洗方推荐：皮损明显者：丹皮15克，冰片3克，苦参15克，徐长卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫