长期迷走神经刺激治疗的有效性

1、长期迷走神经刺激治疗的有效性：>10年迷走神经刺激治疗连续65个难治型癫痫病人的研究   Robert E. Elliott a, Amr Morsia a, Omar Tanweer a, Bartosz Grobelny a, Eric Geller b, Chad Carlsonc, Orrin Devinsky b,c,d, Werner K. Doyle a,b a美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经外科b美国利文斯通，圣巴纳巴斯医学中心神经内科c美国纽约，纽约大学朗格医

2、学中心神经内科d美国纽约，纽约大学朗格医学中心精神病科   【摘要】 目的：研究表明随着迷走神经刺激治疗时间的延长抽搐发作控制效果越来约明显，但这些研究存在方法学上的偏向。我们在接受迷走神经刺激治疗10年以上的难治型癫痫病人上分析长期迷走神经刺激疗法的疗效。方法：我们回顾性分析了连续65个接受迷走神经刺激治疗10年以上的病人（29个女性）。平均植入年龄是30.0岁。其中包括44个成人（18岁，67.7%）和21个儿童（32.3%）。抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况在开始刺激前、植入手术后、植入后6个月、1年、2年及此后每2年均进行记录。结果：这组病人平均接

3、受迷走神经刺激治疗10.4年，最后一次随访时抽搐发作次数平均降低76.3%。植入后6月、1年、2年、4年、6年、8年和10年时平均抽搐发作减少率分别为35.7、52.1、58.3、60.4、65.7、75.5和75.5%。每个时间点发作频率和植入前基线相比均有显著性降低（P<0.001）。抗癫痫药负担随随访时间延长有增加的趋势。结论：在经过迷走神经刺激疗法前24个月的一个上升与适应期之后，控制抽搐发作效果轻微增加并最终达到稳定。但发作频率差异较大，经常变换抗癫痫药方案或刺激参数可能是影响疗效的重要因素。    迷走神经刺激（VNS，美国休斯顿Cyb

4、eronics公司）是针对难治型癫痫（TRE）最常用的神经刺激法。美国食物与药物管理局（USFDA）批准其在12岁以上的难治型部分性癫痫患者身上使用。随机临床试验证实，VNS治疗3个月后抽搐发作平均减少25-30%。非盲非随机的研究支持这些结果并证明了VNS用于全面性癫痫患者的有效性和安全性。尽管一些中心报道随VNS治疗时间的增长癫痫控制效果越来越好，其方法学上的缺陷使该结论并不可靠。我们在接受VNS治疗10年以上的连续65个癫痫病人身上分析其疗效随治疗时间延长的变化。 1         &#

5、160; 方法1.1          患者1997年11月到2008年4月，507个病人在纽约大学和圣巴纳巴斯医学中心癫痫中心接受同一外科医师（WKD）的VNS植入手术。其中71个病人于其他地方植入VNS仪器但在此做其替换或移除手术，436个难治型癫痫患者接受初次植入手术。80个病人在停止收集随访数据时已植入VNS仪器10年以上。其中15个病人接受VNS刺激未达10年：3个病人无随访数据，6个病人去世，6个病人在随访期到10年之前移除了VNS仪器。剩余的65个病人接受VNS治疗10年

6、以上，其结果报道于此。初诊时，所有病人资料都输入临床资料库。资料包括人口学信息、手术史、体检和神经科检查、癫痫特征、周均发作次数（源于发作日志）、治疗史和脑成像结果。本研究回顾性分析这些资料。所有病人均接受术前评估，包括病史、体检、脑电、核磁检查，多数病人接受了视频脑电功能成像检查。多数病人情况均在术前多科室会议上讨论并认定可行VNS植入手术。常见指证包括不适于手术切除的多发或弥漫病灶，脑部癫痫手术后仍持续或反复抽搐发作，抗癫痫药中毒或严重副反应，无法耐受手术，以及病人及家属在术前希望尝试保守疗法。学院伦理委员会批准后，接受VNS植入手术的病人资料由数据库中调出。缺失的资料由门诊、病历、手术记

7、录、脑成像和电生理检查中获得。委员会免除了知情同意。1.2          手术过程与疗效评估皮下及胸下植入VNS仪器的手术技术已在他处详述。术后随访一般从术后2周开始，此后的随访频率依临床情况而定。长期随访和VNS刺激参数的调整由癫痫专家完成。随访与疗效数据通过查阅回顾性记录获得。我们在植入手术前及植入后6和12个月以及之后每2年记录每周抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况至最后1次随访。通过电话从病人、家属或护工处获得最近抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况。对于电话未能联系上的病人，将其最后一次入院

8、或随访时间作为末次随访。病人在我们中心每次随访时都完成一份涉及并发症和副作用的标准问卷。患者的术后疗效在末次随访时通过修正的Engel量表和McHugh等提出的VNS疗效量表衡量。抗癫痫药负担通过两种方法衡量。一是将每次随访时使用药物的数量列表记录，第二种方法则同时考虑每种抗癫痫药的使用剂量。世界卫生组织制定了针对包括抗癫痫药在内的药物“每日定义剂量（DDD）”：针对某药物成人适应症的每日计划平均维持剂量。将实际中抗癫痫药的每日剂量除以DDD来计算加权平均值以评估总抗癫痫药负担。例如，如果一个病人服用3种抗癫痫药，总抗癫痫药负担 = 抗癫痫药a剂量 / DDDa

9、+ 抗癫痫药b剂量 / DDDb + 抗癫痫药c剂量 / DDDc我们之前报道了245例胸内和皮下埋置VNS仪器以及对17位结节性硬化病人进行VNS植入治疗的经验。全面性癫痫或12岁以下癫痫患者使用VNS治疗是USFDA许可适应症以外的治疗方式。1.3          统计分析参数数据用平均值±标准差表示，非参数数据用中位数表示。VNS治疗前后抗癫痫药数目、基于DDD的抗癫痫药负担和抽搐发作频率非正态分布（非参数），治疗前后的数据通过配对Wil

10、coxon 符号秩检验做比较。抽搐发作减少百分率是正态分布，不同随访时间点数据通过Student t检验和ANOVA比较。一些病人的一些随访时间点有数据缺失。在每个时间点，我们比较了数据全面的病人和不全面病人在人口学、癫痫和抗癫痫药方面的基础值。我们也比较了这两组病人末次随访时抽搐发作减少百分率（所有病人均有此数据）。我们使用Fisher精确检验比较比例数据，Mann-Whitney U检验比较非参数数据。临床数据库中的原始数据输入Microsoft Excel（Ofce 2008 for Mac）软件。所有统计都使用SPSS 17.0 for Mac完成。双尾p值小于0.05认为有

11、统计学差异。 2           结果2.1          人口学资料与抽搐类型表1列出了所有65个病人的基础人口学和临床数据。共29个女性（55.4%）和44个成人（67.7%）。病人植入手术时的平均年龄是30岁，植入前患癫痫平均时间是19.7年。病人平均服用3种抗癫痫药，治疗前平均抗癫痫药负担是2.7。33个病人（50.8%）有发育迟滞或明显的认知障碍。表2总结了所

12、有病人的癫痫类型、脑电变化和病因。最常见的癫痫类型是多灶性部分性癫痫（44.6%），30个（46.2%）病人无明确病因。表1 65位接受VNS治疗10年以上的难治型癫痫病人人口学和临床资料变量数字（%）或平均值±标准差（区间）中位数性别 女29（55.4%）男36（44.6%）发生癫痫的年龄（岁）10.2 ± 11.3（出生时-55）VNS治疗前癫痫时间19.7 ± 11.0（5个月-47.1岁）VNS植入年龄（岁）30.0 ± 16.6（6.7-73）儿童（18岁）21（32.3%）成人（>18岁）44（67.7%）平均抽搐发

13、作频率（每周）4（0.12-140）抗癫痫药数量2.8 ± 0.7（0-4）3抗癫痫药负担（依据DDD）2.7 ± 1.1（0-5.7）2.7无效抗癫痫药数量6.0 ± 2.9（1-13）开颅癫痫手术失败次数20（30.8%）抽搐类型数目2.0 ± 1.1（1-5）发育迟滞33（50.8%） 表2 65个接受VNS治疗10年以上难治型癫痫病人的癫痫类型、脑电变化和病因变量数目（%）癫痫类型 多灶性部分性癫痫（MFPE）29（44.6%）显性全面性癫痫（SGE）13（20.0%）特发性全面性癫痫（IGE）19（13.5%）MF

14、PE或SGE8（12.3%）局部（额叶或颞叶）8（12.3%）脑电变化 多灶29（44.6%）弥漫/全面32（33.5%）弥漫/多灶8（12.3%）局灶8（12.3%）癫痫病因 特发性30（46.2%）脑瘫/隐性脑病5（7.7%）神经发育异常2（3.1%）感染6（9.2%）林-戈综合症6（9.2%）结节性硬化症3（4.6%）遗传/代谢疾病2（3.1%）血管损伤/肿瘤4（6.2%）外伤性脑损伤3（4.6%）后天性癫痫性失语综合症2（3.1%）下丘脑错构瘤2（3.1%） 2.2       

15、0;  末次随访抽搐发作控制情况VNS治疗平均时间是10.4±0.39年（范围：10-11.6年）。1个病人死于癫痫持续状态，其余64个病人仍存活。末次随访时平均抽搐发作减少率是76.3%。周均发作频率由治疗前的4次降低到末次随访时的0.5次，有统计学差异（p<0.001）。使用抗癫痫药数目在任一时间点（所有时间点中位数均为3）与治疗前的基线（中位数2.8）相比均没有统计学差异。末次随访时抗癫痫药负担（基于DDD）显著性高于治疗前的基线（p<0.01）。表3总结了末次随访时修订Engel量表和McHugh量表结果。末次随访时，24位（36.9%）病人癫

16、痫控制率90%，38位病人（58.5%）75%，59位病人（90.8%）50%，6位病人（9.2%）<50%。10个（15.4%）病人在末次随访时已无抽搐发作达2年以上。6个病人在VNS治疗开始后接受了癫痫的开颅治疗。2个病人切除了癫痫病灶，之后再植入了VNS器，2个病人接受了胼胝体切除，2个病人接受了前丘脑切除。后4个病人在开颅手术期间仍保留了VNS仪器。 表3 65个接受VNS治疗10年以上的难治型癫痫患者修订Engel量表和McHugh量表结果分类修订Engel量表人数（%）McHugh量表人数（%）I无抽搐发作偶有非致残性简单部分发作16（24.6%）发作频率

17、减少80-100%36（55.4%）II发作频率减少> 90%偶有复杂性部分发作10（15.4%）发作频率减少50-79%20（30.8%）III发作频率减少50-90%30（46.2%）发作频率减少<50%6（9.2%）IV发作频率减少<50%9（35.1%）只有磁铁模式效果0（0%）V-无改良3（4.6%） 2.3          发作频率与抗癫痫药使用情况随治疗时间的变化表4总结了抽搐发作减少百分比和各随访时间点数据完整的病人数。VNS治疗后周均抽搐发作频率在

18、各时间点均减少（从6个月到>10年，所有时间点p<0.01）。6个月和1、2、4、6、8、10年平均减少率分别是35.7、52.1、58.3、60.4、65.7、75.5和75.5%。图1展示了抽搐控制效果随时间的变化，注意24个月后的平台期及之后轻微的提高。表4总结了各时间点使用抗癫痫药数目的中位数和基于DDD的抗癫痫药负担。治疗前后各时间点抗癫痫药数目没有区别。VNS治疗8年后抗癫痫药负担增高（所有比较p<0.03），第4-8年间差异趋于有统计学意义（第4和6年p=0.06）。随访数据完整与不完整的病人基线、抗癫痫药使用或抽搐发作减少率在各时间点均无显著差异（所有比较p&

19、gt;0.05）。 表4 65个接受VNS治疗10年以上的难治型癫痫患者抽搐发作控制结果和抗癫痫药使用情况VNS治疗时间随访数据完整的人数（%）a发作减少率抗癫痫药使用平均值95%可信区间中位数数目（中位数）负担b（中位数）6个月55（84.6%）35.7%26.2-45.2%25%32.71年51（78.5%）52.1%44.1-60.1%50%32.72年53（81.5%）52.1%48.7-67.9%60%32.84年59（90.8%）52.1%51.1-70.0%64%33.26年57（87.7%）52.1%56.3-75.1%73%33.28年58（89.2%）5

20、2.1%68.6-82.5%88%33.110年65（100%）52.1%69.5-81.4%80%33.0末次随访65（100%）52.1%71.1-81.5%80%33.2a 每个病人每个随访时间点抽搐发作频率和抗癫痫药使用数据均不完整。我们在本研究所有时间点中没有发现数据完整与不完整病人之间基线，抗癫痫药使用或抽搐发作减少情况存在差异。b 基于每种抗癫痫药DDD的加权平均值 图1 VNS治疗开始后各随访时间点平均抽搐发作减少百分比（灰柱）和均值95%可信区间（垂直黑线）。 表5 VNS治疗难治型癫痫抽搐发作控制效果随治疗时间的变

21、化研究病例数设计3个月6个月   病例数（%）发作减少中位数病例数（%）发作减少中位数George等，199431 aPO b31（100%）39.5%31（100%）40.8%Murphy等，199960R60（100%）22.5%-32%DeGiorgio等，2000195PO-37%-Helmers等，2001125R95（76%）51.5%56 (44.8%)51%Amar等， 2004 (A)921 c注册591（64.2%）42.5%373 (40.5%)42.9%Amar等，2004 (B)3822 

22、c注册2382（62.3%）47%1547 (40.5%)52.9%Labar等，2004269注册269（100%）45%-Uthman等，2004 d48R-本研究 e65R-55（84.6%）25% 12个月18个月24个月病例数（%）发作减少中位数病例数（%）发作减少中位数病例数（%）发作减少中位数30（96.8%）45.7%26（83.9%）58.5%-46（76.7%）42%-46%-12（9.6%）51%-368（40.0%）45.7%224 (24.3%)52.0%156 (16.9%)50.5%1374（35.9%）60%826 (21.6%)62.7%4

23、81(12.6%)66.7%269（100%）58%-47（97.9%）26%-38（79.2%）28 / 42%51（78.5%）50%-53（81.5%）60% a 原研究包括31个接受强刺激的病人和38个随机分组接受弱刺激的病人。这些病人接受前瞻性随访，在此报道的结果是强刺激组数据。b PO：前瞻性观察；R：回顾性观察c A组曾经开颅治疗癫痫失败；B组未接受过癫痫手术治疗。d 报道数据为抽搐发作减少率的平均值而非中位数。2年随访中，38个病人进行末次观察值结转法分析，平均发作频率减少率为28%。使用降阶分析，32个病人发作频率减少率为42

24、%。e 所有病人在研究过程中仪器处于工作状态，但并非每个时间点都有关于发作频率随访数据。 2.4          仪器变更与移除60个（92.3%）病人在我中心植入VNS仪器后共进行75次仪器置换，包括70个发生器置换和5个全套设备（发生器和导线）置换。最常见置换原因是发生器电量不足，平均发生于发生器植入或末次更换后52.2±20.7月（范围：25-106月）。5个仪器出现导线断裂，表现为延迟出现的与刺激周期同步的颈部疼痛（4例）和仪器失效（1例）。3个（4.6%

25、）病人在我中心初次植入后移除VNS仪器。2个病人在病灶切除术后复植。最后一个病人因疗效有限要求移除仪器，但移除后抽搐发作严重程度显著增高。 3           讨论我们发现随VNS治疗时间延长，抽搐发作控制效果越来越好。通过对连续65个病人超过10年的随访，我们发现抽搐发作控制效果随时间逐渐增强至2年时到达一个平台期，第4至第10年时有轻度的提高。这段期间使用抗癫痫药的数目没有变化。在随访的末期，我们发现基于DDD的抗癫痫药负担增加，这一分析考虑每个药物的使用剂量。3.1

26、          VNS随时间的有效性能够预测VNS长期治疗效果的因素尚不清楚。一个普遍的发现是随VNS治疗时间的延长，抽搐发作控制效果越来越好。较长期的随访时间与早期仅有3个月的随机研究相比，可在更大范围内调整刺激参数。此外，多数报道VNS效果随时间增强的研究都受到方法学的影响，如回顾性数据收集、无效者数据的缺失（降阶分析）、末次观察值结转法分析结果不清晰、以及相对较短的随访时间。表5总结了针对VNS治疗难治型癫痫效果随时间变化的主要研究结论和每个时间点的病例数。George等将原先随机分配

27、接受弱刺激治疗3个月的病人更改为接受强刺激，结果发现弱刺激效果有限，但当这些病人转变为接受强刺激后，效果随时间增强，这一结果与试验开始时就接受强刺激的病人一致。Labar比较了Cyberonics 公司数据库中269个稳定使用抗癫痫药病人VNS治疗后3个月和12个月抽搐发作减少情况。他发现发作频率减少率中位数在12个月（58%）时要高于3个月（45%）。Patwardhan和同事回顾性分析了38个接受1年左右VNS治疗的儿童抽搐发作减少情况。他们发现抽搐发作控制效果随时间越来越好，同时病人看护者使用一个简单量表所做的调查提示病人生活质量也同步提高。除去方法学影响外，难治性癫痫治疗效果

28、随治疗时间增强的现象同样报道于前丘脑刺激和左乙拉西坦。长期神经刺激或某些医学治疗可能产生长期疗效，但症状的减轻也可能会是自然病程恢复造成的。但在分析某种疗效时，自然病程恢复的现象必须要考虑。一个病人的抽搐发作频率会有自然的波动。很多病人在疾病最严重或接近最严重时开始治疗。一些抽搐发作减少现象可能是源于病人自身恢复或是病情的自然波动，而非VNS治疗效果。本研究中病人在接受VNS治疗前患有难治性癫痫近19年，平均6种抗癫痫药，无论单独或联合使用，都无法控制他们的抽搐发作，而且有1/3的病人经开颅手术也无法控制癫痫。基于如此长期和严重的临床情况，其治疗效果（平均发作减少率75%）难以用自然病程恢复来

29、解释。另一个复杂的问题是在VNS治疗过程中抗癫痫药方案变更对抽搐发作控制带来的影响。在我们的研究中，很多次随访时VNS刺激参数都有变更，而抗癫痫药方案的变更更加频繁。多数关于VNS的研究在分析抗癫痫药负担时都使用基线和随访时抗癫痫药数目。据我们所知，只有小规模（30个病例）的研究报道VNS治疗可引起的抗癫痫药使用变化。与其他大型（100病例）研究类似，我们未能发现植入前后抗癫痫药数目发生变化。我们确实发现使用WHO定义的DDD指数分析的抗癫痫药负担随时间增加。这可能也是我们VNS治疗组抽搐发作频率随时间逐渐降低的原因之一。尽管这一方法可能更准确地衡量抗癫痫药负担，它仍有严重的局限性。DDD的可靠性和临床意义仍不公认，而且它无法衡量每种抗癫痫药的副作用：这是决定使用某种药物以及影响病人临床情况的重要因素。DDD系统是基于标准成人剂量建立的，因此可能不适用于我们研究中的21（32.3%