替加环素介绍

1、替加环素抗菌作用及机制简介替加环素抗菌作用及机制简介汇汇 报报 人人 ：带教老师带教老师 ：汇报时间汇报时间 ：2012015 5年年0404月月（1）杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.；（2）孙桂凤，孙钊.新一代药物替加环素的研究进展J 药品评价,2014,12（4）:162-164；（3）张翼霞，王占伟.替加环素对临床常见多重耐药菌的体外抗菌活性研究J 中华检验医学杂志,2013,36:308-312；（4）余巧珍， 朱恒光.替加环素对临床多重耐药菌的体外药敏结果的分析J 国际检验医学杂志，2014，21：127-129；（5）刘春亮， 王华.替加环素的研究

2、进展及临床应用J 安徽医药，2007，11（7）：154-156；3 甘氨酰环素是四环素类抗生素（米诺环素）的半合成甘氨酰环素是四环素类抗生素（米诺环素）的半合成衍生物，该类药物在衍生物，该类药物在D环的第环的第9位置上连接了一个甘位置上连接了一个甘氨酰氨基氨酰氨基 此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制环素类药物的耐药性机制替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素化学结构式化学结构式在在9 位上增加甘氨酰位上增加甘氨酰氨基氨基特点：特点： 抗生素作用靶位改变抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋

3、白的修饰与如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关内酰胺类抗生素耐药相关(包包括碳青霉烯类等括碳青霉烯类等) 抗生素酶的降解抗生素酶的降解与与-内酰胺类抗生素耐药相关内酰胺类抗生素耐药相关 DNA解旋酶突变解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关与喹诺酮类的耐药相关有效对抗多种耐药机制有效对抗多种耐药机制 对常见致病菌对常见致病菌(包括耐药菌包括耐药菌)抗菌活性强抗菌活性强与其他四环素类或其他抗菌药物不易产生交叉耐药不受常见耐药机制的影响不受常见耐药机制的影响有效对抗四环素类两大耐药机制有效对抗四环素类两大耐药机制 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体

4、保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同，结合方式独特结合位点不同，结合方式独特 具有很高的结合力具有很高的结合力7独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成 替加环素通过与核糖体替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰亚单位结合、阻止氨酰化化tRNA分子进入核糖体分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合位而抑制细菌蛋白质合成成替加环素肝肾安全性好替

5、加环素肝肾安全性好约有约有59%*通过胆通过胆汁汁/粪便排泄消除粪便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄天解天解肝肾双通道排泄，安全性好肝肾双通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾功能不全及肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量血液透析患者无需调整剂量 肝脏安全性良好，轻中度肝功能肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量药代动力学特性药代动力学特性分布分布替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升升(7至至9 L/kg)，且其分布范围要超过血

6、浆的分布，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1至至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至至89%q替加环素在体内分布广泛，组织穿透能力极强，广泛分布于肺、替加环素在体内分布广泛，组织穿透能力极强，广泛分布于肺、胆囊、结肠、骨等组织，其中在肺泡细胞、胆囊、肺组织的分布胆囊、结肠、骨等组织，其中在肺泡细胞、胆囊、肺组织的分布浓度达到血浆浓度的浓度达到血浆浓度的7878倍、倍、3838倍和倍和8.68.6倍，这为替加环素用于临倍，这为替加环素用于临床治疗

7、腹腔感染和肺炎提供了理论基础床治疗腹腔感染和肺炎提供了理论基础药代动力学特性药代动力学特性分布分布11药代动力学特性药代动力学特性抗生素后效应抗生素后效应(PAE)(PAE)替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续可持续3.4-4h，对大肠埃希菌，对大肠埃希菌(包包括带有特定抗药性决定因子的菌株括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的替加环素体内的

8、PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h12替加环素的目标治疗替加环素的目标治疗u碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗 1 1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌 2 2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌u多重耐药菌混合感染多重耐药菌混合感染 治疗治疗 1 1、MRSA+MRSA+耐药阴性菌耐药阴性菌 2 2、多种耐药阴性菌、多种耐药阴性菌 qG+:替加环素应作为多药耐药金黄色葡萄球菌感染的推荐药物，包括对糖肽类中介的葡萄球菌。许多研究表明:替加环素是对肠球菌属最有效的抗生素

9、，且不论其对万古霉素敏感或耐药与否。qG-：替加环素对肠杆菌科细菌具有高度活性，不论其是否产ESBL。 对奇异变形菌和吲哚阳性变形菌活性低，铜绿假单胞菌对其天然耐药。对其他非发酵阴性菌具有较好抗菌作用，包括乙酸钙不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌。以及流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、单核细胞增生李斯特菌、多杀巴斯德菌、宋内志贺菌和脑膜炎奈瑟球菌。 厌氧菌：替加环素对绝大部分拟杆菌属，包括卵形拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、迪氏拟杆菌和脆弱拟杆菌高度敏感。对消化链球菌属具有高度的抗菌活性。对各种接受测试的产气荚膜梭菌、艰难梭菌、双路普雷沃尔菌、疮疱丙酸杆菌和具核梭杆菌等均非常敏感。研究显示替加环

10、素对艰难梭菌活性最好，甚至超过甲硝唑。 非典型病原体：对肺炎支原体活性强于米诺环素或四环素，但对解脲支原体活性弱于米诺环素、四环素。对肺炎衣原体、沙眼衣原体、沙眼支原体活性强大。14广谱覆盖广谱覆盖GG+ +菌、菌、GG- -菌、厌氧菌和非典型病原体菌、厌氧菌和非典型病原体广谱覆盖广谱覆盖G+菌、菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体菌、厌氧菌和非典型病原体# ，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌盖的致病菌2011 CHINET 耐药监测前6位革兰阴性菌菌种分布对对GG- -菌的抗菌活性强菌的抗菌活性强常见常见G-菌对替加环素的敏感率均菌对替加环素的敏感率均90%杨启文

11、等杨启文等.中华检验医学杂志中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.对对GG+ +菌的抗菌活性强菌的抗菌活性强常见常见G+菌菌(包括耐药菌包括耐药菌)对替加环素的敏感率均高达对替加环素的敏感率均高达100%MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌； MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌球菌 ； MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌替加环素为多耐药菌的感染带来的变化替加环素为多耐药菌的感染带来的变化1.1. 碳青霉烯类或

12、者其他抗生素疗效不佳碳青霉烯类或者其他抗生素疗效不佳2.2. 多种病原体混合感染多种病原体混合感染3.3. 头孢菌素过敏，伴有肾功能不全或具有发生肾功能头孢菌素过敏，伴有肾功能不全或具有发生肾功能不全危险因素者不全危险因素者1.1. MDRMDR非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌2.2. MDRMDR肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌3.3. MRSAMRSA、VREVRE 替加环素经验用药替加环素经验用药替加环素的目标用药替加环素的目标用药19小结小结l有效对抗四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制的影响有效对抗四环素类两大耐药机制