分子医学概论-备考资料

1、分子医学概论考试题参考资料最终完美版目录一动脉粥样硬化的发病机制、不同学说和病理过程。3二参与心肌电生理活动的离子通道基础。4三NO在调节血管张力方面的作用及机制。5四Th1与Th2细胞的功能以及它们之间的关系。6五BCL2家族蛋白调控程序细胞死亡的分子机制。6六黄斑变性的分子遗传研究现状。7七2型糖尿病发生发展的分子机制。8一 动脉粥样硬化的发病机制、不同学说和病理过程。动脉粥样硬化是一组动脉硬化的血管病中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发

2、展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。发病机制：动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有：1脂源性学说 此说基于高脂血症与本病的因果关系。实险研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生，并形成斑块。Anitschkow(1925)的浸润学说、Rössle(1943)的渗入学说，以及Doerr(1963)的灌注学说都是在这样的

3、事实基础上建立的。2致突变学说 此学说为EP Benditt和JM Benditt(1973)所提出，认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。此起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体强胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。目前以6磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）作为检测这两个等位基因的标记物。G-6-PD有两上异构体（A及B）。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，则这种病变与正常组织含有两个表型相反，仅含有一个表型的G-6-PD。Be

4、nditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型的G-6-PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。3损伤应答学说 此说为Ross(1976)所提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子（growth factor，GF），并吸引单核细胞粘附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板源性生长因子（PDGF）样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起

5、血小板粘附。这样，血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加，并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。动脉粥样硬化的炎症学说：损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。4受体缺失学说Brown和Goldstein(1973)首先发现人纤维母细胞有LDL受体。已知，该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与

6、LDL受体结合后，聚集成簇，被内吞入细胞，并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下，LDL中的apo B100被水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为游离胆固醇及脂肪酸，前者通过以下途径调节细胞的胆固醇代谢：抑制内质网的HMG CoA还原酶而抑制细胞本身胆固醇合成；在转录水平上抑制细胞LDL受体蛋白质的合成；激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）活性，使游离胆固醇酯化而储存于胞浆内。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平

7、极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。病理变化过程1.脂纹 是AS肉眼可见的最早病变。为点状或条纹状黄色不 隆起或微隆起于内膜的病灶，常见于主动脉后壁及其分支开口处。 2.纤维斑块 是由脂纹发展而来。内膜面散在不规则表面隆起斑块，颜色从浅黄或灰黄色变为瓷白色。 3.粥样斑块 亦称为粥瘤是纤维斑块深层细胞的坏死发展而来。内膜面可见灰黄色斑块既向内膜表面隆起又向深部压迫中膜。 4.继发性改变 是指纤维斑块和粥样斑块的基础上继发的病变：斑块内出血：斑块内新生的血管破裂形成血肿，血肿使斑块进一步隆起，甚至完全闭塞管腔，导致急性供血中断；斑块破裂：斑块表面的纤维帽破裂，粥样物自裂口逸入血流，遗留粥瘤样

8、溃疡。排入血流的坏死物质和脂质可形成胆固醇栓子，引起栓塞；血栓形成：斑块破裂形成溃疡后，由于胶原暴露，可促进血栓形成，引起动脉管腔阻塞，进而引起器官梗死；钙化：在纤维帽和粥瘤病灶内可见钙盐沉积，导致管壁变硬、变脆；动脉瘤形成：严重的粥样斑块底部的中膜平滑肌可发生不同程度的萎缩和弹性下降，在血管内压力的作用下，动脉壁局限性扩张，形成动脉瘤。动脉瘤破裂可致大出血；血管腔狭窄：弹力肌层动脉（中等动脉）可因粥样斑块而导致管腔狭窄，引起所供应区域的血量减少，导致相应器官发生缺血性病变。二 参与心肌电生理活动的离子通道基础。1静息电位形成机制：膜两侧离子分布的不均匀，形成浓度梯度离子泵的作用 膜在静息状态

9、下对不同离子有选择性通透，表现为对K+有通透性。RP接近K+的平衡电位，少量Na+内流也参与RP的形成，使RP略低于K+的平衡电位。2. 心室肌的动作电位形态特点：持续时间长，动作电位的升支和降支不对称。(1) 去极化过程的机制 0期：刺激细胞去极化到阈电位Na+通道开放Na+内流。(2) 复极过程从0期结束RP，分为4个期: 1期又称快速复极化初期，由一过性外向K+电流引起。2期又称缓慢复极期，平台期。Ca2+通道开放，Ca2+内流 Ca2+内流和K+外流，两种电流对抗，形成平台期。3期：又称快速复极末期。 机制：Ca2+内流停止，K+外流进行性增加所致。 4期：又称静息期。 Na+-K+泵

10、排出3个Na+摄入2个K+。 Na+-Ca2+交换体三NO在调节血管张力方面的作用及机制。 (NO是一种相对稳定的通过细胞膜扩散的气体自由基，具有抑制血小板凝聚、抑制平滑肌细胞增生，调节血管张力、调节血管僵硬等作用。NO在体内主要通过以下3 个反应发挥作用: 激活鸟苷酸环化酶(GC) ,发挥信号传导功能。NO-环鸟苷酸(cGMP)信号通路广泛存在于人类和动物的多种组织和细胞中,它代表一种新的细胞间信息传递和细胞功能调节的信号传导系统。NO可激活GC,使细胞内cGMP增加,启动一系列蛋白磷酸化反应,从而发挥不同的生理功能。与红细胞中的血红蛋白结合生成亚硝酸血红蛋白而失去活性。扩散对于NO的局部调

11、节作用非常重要,而且是其生物半衰期的决定因素, NO 极易与血管腔中红细胞的氧合血红蛋白结合而被灭活,使其在血管腔中形成一个极陡的扩散梯度,发挥局部调节作用。与超氧阴离子反应,产生毒性很强的过氧化亚硝酸。NO极易与O-2 反应,不可逆地生成过氧亚硝基阴离子(ONOO- ) ,病理条件下NO是体内产生的唯一能与超氧化物歧化酶( SOD)竞争O-2 的生物分子,当细胞同时产生大量的NO和O-2 时,生成有毒的强氧化剂- ONOO- ,ONOO- 是NO的主要毒性作用形式.) /*如上一段为生化作用机制，答题时可以选择填写，下面为血管张力的详细机制*/正常生理情况下,血管系统的缩血管物质和舒血管物质

12、之间的动态平衡,维持着血管正常的张力;血液脉冲式流动和血液对血管壁的剪切力,是内皮细胞分泌基础NO的重要刺激因素。NO通过和血管平滑肌内可溶性GC铁卟啉中的铁原子结合,使之脱离卟啉环平面,造成该酶活化;活化的GC使鸟苷三磷酸( GTP) 转变为环鸟苷酸( c -GMP) ,胞内c - GMP浓度升高,继而激活c - GMP依赖蛋白激酶( PKG) ,该酶可分别使4种膜蛋白和9种胞质内蛋白磷酸化,从而降低细胞内Ca2 + 浓度,导致血管平滑肌舒张。NO 除扩张血管外,还可降低动脉对非肾上腺素刺激的反应, NO可通过调节血管内皮收缩和生长因子的表达而调节血管张力。在人体的静脉组织中也有较弱的NO的

13、基础释放。NO对于体外的动脉和静脉的作用相似,但在体内静脉系统对NO更为敏感;因此与动脉循环比较而言,静脉系统对能够产生或释放NO的硝基类扩血管物质的敏感性较高。而血流动力学和血管壁剪切力的变化,作为调节NO基础释放的始发刺激信号,似乎也是血管网控制血流通过的一个重要机制。这一机制对维持外周血管阻力的相对平衡起着至关重要的作用。四Th1与Th2细胞的功能以及它们之间的关系。Th1与Th2细胞的功能以及它们之间的关系（内部分懒得写可略）CD4+亚群（Th细胞）根据自身所分泌的细胞因子，分为Th1和Th2两个亚群。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN- 和TNF- 等细胞因子。Th1细胞主要介导细胞

14、免疫反应，在诱发器官特异性自身免疫病，器官移植排斥反应和抗感染免疫中起着重要的免疫调节作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13。Th2细胞主要调节体液免疫反应，在诱发过敏反应中起着决定性的作用。Th1的主要生物学功能：1) 直接杀伤抗原细胞,通过表达FasLFas,TRAILDR4+/DR5及LT杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞,lFN-还能直接降解病毒.Th1也可用“旁观杀伤”方式清除过多活化免疫细胞.2) 活化杀伤性细胞,杀伤性细胞主要是细胞毒性T淋细胞（CTL、CD8）和自然杀伤细胞（NK）.Th1表达的lFN-和IL-2活化CTL和NK,使之释放穿孔素,粒

15、酶、LT、FasL等杀伤抗原细胞,在抗病毒抗肿瘤中发挥重要作用.CTL和NK也可表达1NF-反馈调节Th1.3) 辅助B细胞,以表达lFN-、IL-2及CD40LCD40和辅助B细胞产生抗体,鼠实验证实产生lgM、lgG2、lgA等,lFN-可抑制lgG-1和lgE产生.4) 对单核巨噬细胞作用,以同上方式 单核细胞向巨噬细胞转化,IFN-尚可诱导MHC-II表达并刺激NO的产生.Th2的主要生物学功能1) 诱导单核细胞向巨噬细胞转化和MHC-II表达,但lL-4抑制NO产生,对杀灭吞噬病原不利.2) 对CTL和NK负调节3) 辅助B细胞,通过表达1L-4、10、13等刺激B细胞产生抗体,在小

16、鼠实验中产生lgG-I、lgE和lgA,IL-4抑lgG2产生.4) IL-4和IL-5、IL-13协同促嗜酸粒细胞、嗜碱性粒细胞（BaS）和肥大细胞(MaS)前体细胞分化.FcR1交联的MaS和fMLP、Cas刺激的BaS反过来也会分泌IL-4.Th1和Th2也有共同生物学功能,如促粒细胞和单核细胞分化、成熟；向炎症区集结,发挥吞噬功能等方面,两者功能是一致的.五BCL2家族蛋白调控程序细胞死亡的分子机制。Bcl2家族蛋白由抗凋亡和促凋亡成员组成，抗凋亡成员如Bcl-2、Bcl-XL等大都分布于线粒体外膜，与促凋亡成员的同源结构域BH3相互作用对细胞凋亡发挥抵抗作用。促凋亡成员如Bax、 B

17、ad、Bid 和Bim 等则主要分布于细胞浆中，细胞接受死亡信号刺激后，促凋亡成员自身受到一系列的调节如典型的Bax构象改变、Bad和Bik的磷酸化调节以及Bid和Bim的蛋白裂解效应等，使得促凋亡成员的在凋亡信号的刺激下整合于线粒体外膜，通过与ANT或VDAC 的结合介导线粒体通透转换孔的开放, 进而释放包括细胞色素C、凋亡诱导因子、SMAC等重要的凋亡因子，随后死亡酶caspase被激活进而断裂细胞内重要的结构蛋白与功能分子，执行细胞凋亡。而抗凋亡类蛋白则可通过与Bax 竞争性地与ANT结合,或者直接阻止Bax 与ANT、VDAC 的结合来发挥其抗凋亡效应。有许多研究表明促凋亡蛋白Bax、

18、Bak 等与ANT、VDAC 之间存在着物理相互作用。参考资料抗凋亡成员  Bcl-2 和Bcl-xl 主要定位于线粒体外膜、内质网膜和核膜等。但在细胞接受凋亡刺激后, 抗凋亡成员可受到磷酸化和蛋白质水解等修饰的调节。Bcl-2 和Bcl-xl 均可被蛋白激酶磷酸化或经死亡酶(caspase , CASP) 的催化裂解。促凋亡成员  促凋亡成员与抗凋亡成员相反, 有损伤线粒体的作用。绝大部分促凋亡成员分布于细胞浆中。Bax 是最早发现的促凋亡成员。如Bad、Bid 和Bim 等均主要存在于细胞浆中。细胞受到凋亡刺激后, Bak 分子N 端暴露并发生构象变化, Bak得以与B

19、cl-xl 分离，释放出来的Bak 仍继续留在线粒体外膜内, 并与裂解激活的Bid 结合, 结果导致Bak 激活或Bak 寡聚化并形成Cyt c 的输出通道, 从而引起细胞凋亡。Bcl-2蛋白结构同源区域    Bcl-2 家族蛋白的一个显著特征是具有Bcl-2 同源结构域(Bcl-2 homology domain，BH)，主要体现在4个保守的区域, 即BH1 、BH2 、BH3 、BH4 结构域。典型的抗凋亡成员如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1、Bcl-W 等含有4 个短的保守的BH 结构域和一个C 端疏水尾状结构，即跨膜(TM) 结构域，这使得它们定位

20、于线粒体的外膜，。BH3 结构域是死亡程序的关键性结构域，研究中显示,线粒体介导的细胞凋亡可有PT 孔依赖的和PT孔非依赖的两种通路,细胞凋亡时究竟启动哪条通路取决于细胞所受的凋亡刺激。相关研究还发现,Bax 只有形成低聚物后才能在线粒体膜上形成孔道和释放细胞色素C。六黄斑变性的分子遗传研究现状。遗传性黄斑变性又称黄斑营养不良,是一组由遗传因素引起的主要累及黄斑部的脉络膜视网膜退行性病变, 包括 20 多种疾病。此类病变的共同特点是: 发病时间早, 双眼受累, 慢性进行性发展, 中心视力逐渐下降,发病机制未明。 近 20 年来,分子遗传学和分子生物学的迅速发展, 使人们对 20 多种该类病变的

21、相关基因做了染色体定位, 并确定了其中 10 个致病基因,同时对其所编码的蛋白质结构和功能进行了研究。几种主要的遗传性黄斑变性的分子遗传学最新研究进展综述如下：1) 黄色斑点状眼底合并黄斑变性2) 卵黄状黄斑营养不良3) 视锥细胞营养不良4) Sorsby 黄斑营养不良5) 中心凹蝶形色素上皮营养不良6) 遗传性视网膜劈裂症七2型糖尿病发生发展的分子机制。目前研究认为，2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相对缺乏为特征。2型糖尿病患者体内还保有相当水平的内源性胰岛素分泌功能，其体内的胰岛素水平只是相对于胰岛素生物学功能的发挥来说显得不足。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的主要机制。大量的实验结果表明

22、，胰岛素的中枢作用主要是通过胰岛素受体和磷脂酰肌醇-3激酶途径介导的，其生物学功能主要是引起摄食减少、体重减轻和肝脏葡萄糖生成减少。现在有多种证据表明，成年动物大脑内胰岛素来自周围循环。许多研究证实外周胰岛素进入中枢神经系统的机制如下：外周血管和血脑屏障内皮细胞表面均存在着胰岛素受体，介导胰岛素跨内皮转运；胰岛素与内皮细胞胰岛素受体结合后通过胞饮作用实现：胞内降解、基底膜侧胞吐，释放完整的胰岛素完成跨内皮转运。外周循环中胰岛素进入组织间隙的有效性是外周胰岛素敏感性的关键因素，外周血管内皮细胞对胰岛素转运降低是胰岛素抵抗的关键，中枢神经系统也有类似现象发生，胰岛素跨血脑屏障转运是决定胰岛素中枢作

23、用的关键。这些研究结果提示中枢胰岛素抵抗可能在2型糖尿病发病机制上产生一些影响。胰岛素抵抗的发生主要有受体前、受体和受体后三方面原因。受体前原因主要指胰岛细胞分泌胰岛素功能受损，受体原因主要指胰岛素受体的数目减少和亲和力改变，受体后原因主要指胰岛素与胰岛素受体结合后至胰岛素发生生物学效应前的一系列级联反应中的任一缺陷。现在的研究发现，受体后缺陷在2型糖尿病的胰岛素抵抗中发挥着更为重要的作用。下面这段话自己看情况，决定要不要写上。肥胖会加剧胰岛素抵抗，研究表明脂肪组织分泌的激素和细胞因子瘦素(LP)、肿瘤坏死因子(TNF)、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)等对摄食、能量消耗、碳水化合物和脂质代谢方面具有广泛的影响。LP的主要作用是控制食物摄入和调节能量代谢，其中枢作用主要