近五年国内外天然药物化学发展方向

1、近五年国内外天然药物化学发展方向 【摘要】:随着中药现在化与国际化的发展趋势，天然药物化学在中药现代化进程中发挥着前所未有的重要作用其重要性越来越引起人们的重视。目前我国天然药物化学依其目的不同分为3个方面：以阐明天然动物、植物、矿物、海洋天然产物等有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究；以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成、全合成及生物转化研究；以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导，合成一系列类似物进行构效关系研究，由此创制具有自主知识产权的新药。天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物

2、被动全盘接受到积极主动地改进，研究水平不断提高创新能力大大增加。【关键词】：天然药物化学 活性研究 合成 新药 天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门科学。天然药物化学在中药现代化进程中发挥着十分重要的作用，并成为医药院校中许多专业的必修课程。中药材在天然药化开始是从中药材开始的，中药经历了几千年的传承，其疗效是长期临床中医学实践证明的。然而，由于中药的复杂性，其治病机理一直模糊不清，以至于影响了中药当今的发展。中药现代化，多年来一直是药学人士苦苦追求的目标，也是中药及其制剂以药品的名义走出国门，进入国际医药市场的关键。21世纪将是天然药物化学有史以来发展最快的时期，

3、其主要任务包括：（1）用现代科学技术方法对传统药物进行再评价，使经验实验化、定性和定量化，质量标准制定的化学和生物活性“指纹”化。（2）生药基源动物、植物、矿物和近源物种化学成分的研究，并探讨其生物活性（包括有效性和毒性）的差异，开发新的药用资源，走可持续性利用之路。（3）以经验和生物活性为线索，寻找创新药物研究的候选化合物。（4）以天然化合物为工具，探讨生物活性作用靶点，发展新的天然药物筛选模型。（5）以天然化合物为工具药物，服务于疾病的发生和发展机制的探讨。（6）以有生物活性的化合物为工具，指导天然化合物提取、分离和纯化的合理工艺设计。（7）根据天然化合物的亲缘性和生物合成途径及模拟生物酶

4、催化机制，进行仿生合成设计。（8）根据化学物种的进化，从分子水探讨生物进化。（9）研究天然化合物在动物、人体等的吸收、分布、代谢、排泄和有效性/ 毒性，进行合理的药物设计。对有用药物代谢酶进行体外异源表达，发展先导化合物结构的体外生物酶优化工艺。（10）充分利用天然手性化合物资源，开展手性药物研究。总之，20世纪末和21世纪世界科学技术的发展为天然药物化学发展创造了前所未有的机遇，促进了天然药物化学学科发展新的变迁。我将重点从三个方面进行相关的介绍。1.以阐明天然动物、植物、矿物、海洋天然产物等有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究

5、1.1天然药物研究概述  天然药物是一种广义的概念，实际上包括来自植物、动物、矿物、海洋生物以及微生物等多种物质。天然药物包括中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。在我国，天然药物一般都指我国的中药，由于中药中绝大部分都是植物类药物，且古代的称谓是“本草”，所以又称中草药，具有我国自己的特点，与中医共同构成了中国民族文化的瑰宝，是中华民族五千年以来繁衍昌盛的一个重要因素，也是全人类的宝贵遗产。而且，中药多单用，大多数是按照一定的组方配伍应用，构成复方(或方剂)。同样的药材，由于组方配伍不同，在疗效及副作用方面都会有所差别，这一点可以说是中药最大的特点。现在有据可查的中药总数6

6、000余种(实际常用中药仅300余种)，但由之构成的中药复方(方剂)数量则大约是它的十余倍1。目前，从天然药物中获取新药已经在全球范围内形成了有组织、有计划的创新行为，来自天然药物活性成分的新药已经在临床上大范围使用，全球药品市场中天然来源的药物制剂已经占临床药物的30青蒿素、紫杉醇等已经成为临床不可或缺的一线药物。同时，越来越多的研究工作更注重于天然产物的生物活性研究。1.2生物活性成分研究  天然成分的提取、分离、结构鉴定及药理用的研究在中药化学研究中占较大比重。其中，既有在传统中药原有药用功能的基础上进行活性成分提取、分离的研究工作， 也有在主要活性成分已清

7、楚的传统中药中，发现新的活性成分并进行提取、分离的研究工作。对上述两类工作中得到的化合物单体进行结构鉴定，并选用适当的药理模型开展进一步试验，进行活性评价及作用机理探讨，寻找作用靶点。将药物结构和作用机理有机地结合起来，以阐明其活性，为新药研发奠定基础。   此外，植物化学成分的研究在天然药物活性成分研究中也占较大比例，包括地产药材化学成分的提取分离、结构鉴定，以搞清其含有的成分类型；活性化合物的合成旨在探索含量极微而生物活性强、疗效好的化合物的合成或半合成方法，以解决天然动植物资源有限、供需不足的矛盾。1.3分离方法的研究  一种先进的技术方

8、法的突破，往往可以极大地推进该学科的发展。寻找简单易行、选择性强、可定向分离目标化合物的方法，是天然药物研究的重要内容之一。天然药物的一般研究路线为：提取一粗分离(不同极性的几个部分)一药理筛选一分离活性部位(或单体一结构鉴定一构效关系研究药理作用(机理)研究。具体项目由于研究目的不同，对此过程会有所取舍。随着科学技术的发展，在这一个过程中除了使用植物化学研究常用的提取分离技术和结构鉴定技术外，许多新的、精密准确的分离方法不断发明和发展起来，质谱和核磁新技术近年也有较大发展。这些方法和技术的研究，使得许多结构复杂的微量成分也可获得纯品并确定其化学结构，这极大地丰富了天然药物的来源。2 以解决自

9、然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成、全合成及生物转化研究 我们进行新药的开发，则需要大量的原料进行加工，而天然产物十分有限，更何况从天然产物中提取出来的量极少且不能满足研究。那么我们需要从别的途径来获得，比如半合成、全合成及生物转化研究。2.1半合成与合成时至今日，以植物药物为主的天然产物仍然在包括中国在内的许多文明历史比较悠远的国家与地区为疾病防治和健康保健起着重要作用。天然产物同时还孕育了近代医药，是新药研发重要的物质基础。天然产物还以其复杂新颖的化学结构为有机和药物化学家提供了极佳的研究内容。生物活性的天然产物经常作为“先导化合物”而进入创新药物研究领域，并发挥着独特

10、的作用，与组合化学平分秋色。值得一提的是，在遗传和分子生物学特别是病毒和毒理学研究过程中，一些活性天然产物还被作为“生物探针”为研究一些疾病的发病机理、治疗机制及其它一些生命现象做出了生物技术方法无法企及的特殊贡献，并此催生了一门新的学科（天然产物）化学生物学。  华南植物园天然产物药物研究组李伟杰博士在导师邱声祥研究员的指导下，从事抗艾滋病、糖尿病等领域的创新药物研究，对从植物中提取鉴定的活性先导化合物进行结构改造、优化和半合成研究，进而进行临床实验。为解决天然产物原料受限的障碍，李伟杰等还进行了天然产物的全合成研究；针对天然产物立体化学结构复杂手性中心多的特点，又在全合成方法学研

11、究过程中开发出了一个新型的手性反应催化试剂，名为“四噁唑啉”（tetraoxazoline）。该催化试剂可以很容易通过“一锅法”制取，还可以高效立体选择地将芳香酮还原成二级醇，立体选择性达到99%以上。  这一研究发现具有重大的理论价值，在天然产物结构改造和半（全）合成方面具有广泛的应用前景。2.2生物研究利用细胞和组织培养技术将植物的分生组织进行离体培养和植物的无性繁殖，从生物反应器中培养植物生产某类化合物；利用代谢产物的发酵和转化器官的扩增研究生产活性成分；利用基因工程研究找出形成植物活性成分的“关键酶”，再选择合适的载体、受体的适当部位和适当发育时期予以表达以提高某类成分含量；

12、利用转基因生物（如转基因大肠杆菌、酵母菌等）作为反应器以生产外源基因编码的产物；利用生物转化技术对一些天然先导化合物的结构进行修饰，得到不依赖自然资源的目标或前体化合物。 天然活性产物构效关系的研究需要药理学和毒理学的配合，以了解化合物的活性、毒性及作用机制，为活性分子的设计提供依据。在活性分子的设计方面，利用分子图形学及各种软件包、图形工作站系统等寻找分子活性部位、优化结构、优势构象、活性强弱不同的化合物间立体结构的同一性与差异及活性结构的拓扑特性、药效基团和活性规律；利用计算机辅助设计高活性分子，研究分子的三维结构和活性的关系，并提出相应的活性分子的结构模型，使得结构改造、化合物

13、的合成更具有方向性。 3以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导，合成一系列类似物进行构效关系研究，由此创制具有自主知识产权的新药。3.1构效关系的研究   这是天然药物研究的又一重点内容。主要有天然药物单体化合物的构效关系研究，以及把构效关系研究与生物活性成分研究结合起来的研究工作。其目的在于以活性成分为先导物，合成一系列同类化合物，用适当的药理模型筛选以期得到高效低毒的新药；或者根据构效关系研究的结果，利用计算机分子模拟与辅助设计的方法设计高活性分子，利用x-衍射研究分子的立体结构参数，发现化合物基团的改变对化合物立体构象、物理化学性质、分子内张力

14、以及生物活性的影响。此外，构效关系的研究中还包括应用计算机分子图形学及计算化学进行综合性研究，分析比较活性分子与弱活性乃至无活性分子的构象差异，与疗效确定的先导物进行比较， 探讨生物分子的活性构象，并逐步进行优化，寻找新型高活性、低毒性药物。3.2天然药物化学研究应以创制新药为目标 知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。新药研究周期长，风险大，投入高，而我国天然药物资源丰富、经济基础相对比较薄弱，从天然产物中寻找创新药物适合现阶段国情。国内外研究经验表明，来自于天然的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药，而且天然产物药理筛选的命中率比合成化合物高。

15、天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式，从天然结构活性成分出发，经结构修饰、类似物的合成及系统的活性研究，总结结构与活性（毒性）的相关性，作为设计新药目标化合物的基础，是国际上研究天然活性成分的主要思路和方法。 我国在该领域的研究中，上述第一个方面的研究比较普遍，以发表论文为其主要研究成果；国家自然科学基金以资助创新药物的基础研究为主，以寻找天然先导化合物继而获得专利保护的新药为目的和主要成果。在现阶段，这3个方面的研究还会长期并存，而创新药物的研究，应在得到活性单体的基础上进行深入的构效关系研究。 天然来源的新药创制在我国有较好的基础和潜力。天然药物化学基础研究应从目前我国新药

16、研究的迫切需要出发，从我国社会和经济发展的长远利益考虑，为我国创制新药发挥重要作用，促进创新药物的发展，而不应仅仅停留在分离纯化、结构鉴定、活性测定、发表论文为止。加强基础研究是创制新药的关键 创制新药，基础研究是关键。如果没有长期深入、扎实和雄厚的基础研究工作积累，就不会有创新药物的发展，新药的来源也很快就会枯竭。我国新药研究与国际先进水平仍有很大差距。多年来创制的新药品种少，有特色的药物更少。其根本原因是基础研究薄弱，不能满足创新药发展的需要。 新药研究艰难，短期内难以取得明显成效，因此一部分科研人员不愿从事探索性强、需要长期进行的基础研究，而选择一些短线课题和开发研究项目。很多天然药物化

17、学研究停留在新结构化合物的发现、跟踪性研究或缺乏创新的开发阶段。虽然研究“短、平、快”和“me too”类新药可解燃眉之需，但从长远考虑，加强基础研究、储备技术和人才、发展具有我国自主知识产权的新药才是根本目标。 天然药物化学研究的深入应以定量构效关系和三维构效关系理论为指导，在先导化合物分子结构的优化方面下工夫，即根据疾病的病因、发病机制、细胞生物学特点、受体的结构等寻找活性尤其是有特殊作用机制的先导化合物，利用适当的药理模型研究分子的活性和毒性作用机制，在此基础上进行分子的结构改造，研究分析不同活性的分子其结构和构象的差异，总结其活性所必需的结构及其与某种药理（毒理）作用之间的规律，据此进

18、行结构优化，为设计合成高效低毒的新药奠定基础。在此过程中，不仅要充分应用还要不断地总结和发展构效关系的理论。基础科学研究的根本在于创新，科学研究的积累可以开拓创新的思路。目前我国天然药物化学研究的思路大多是跟踪国际热点，缺乏原始的创新思路，探索性不强。如紫杉醇、三尖杉酯碱、长春新碱等抗癌药物，都是在国外有一定研究基础后移植过来的，我国自行发现的类似这样疗效好、作用机制明确、得到国际公认的新药极少。往往是有个好的苗头化合物大家便纷纷一涌而上，将许多人力、物力集中在某个热点的跟踪研究上，不利于该领域的发展，也难以发展成为具有我国专利的创新药物。【结束语】：现在我们正处于特殊时期21世纪发展和进入w

19、to的双重挑战,同样充满了挑战也充满了机遇。我们要跟上世界顶尖天然药物化学界的专家们的步伐，我们要学习他们里面的知识，同样我们要看到他们的失败，从而让我们少走弯路。我们只有适应新药开发的新形势,大力加强中药及天然药物的创新药物研究,对传统中医药进行合理的“二次开发”,才能够建立自主开发新药的研究体系和队伍,才能够使我国的新药研究与世界接轨,为人类的生存和健康贡献我们的力量。参考文献1 杨秀伟1天然药物化学发展的历史性变迁j1北京大学学报:医学版, 2004, 36(1): 9-111 2 zhao w, pu jx, du x, et al. structure and cytotoxicit

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