不同剂量达沙替尼对慢性粒细胞白血病疗效的META分析

1、不同剂量达沙替尼对慢性粒细胞白血病疗效的Meta分析慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15，全球年发病率为1.6-2.0/10万1。我国1986至1988年在22个省(市、自治区)46个调查点进行白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。CML特征是带有9号和22号染色体易位的造血干细胞克隆性扩增，这种染色体易位称为费城染色体(Ph)。t(9；22)导致BCR-ABL融合基因的产生，该融合基因产生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，使一系列信号蛋白

2、发生持续性磷酸化，影响细胞的增殖分化、凋亡及黏附，从而导致CML发生1。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)为治疗CML的靶向药物，可阻断ATP位点，选择性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡2。作为二代酪氨酸激酶抑制剂，达沙替尼于2006年正式应用于一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼抵抗或不耐受的CML患者。与伊马替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制剂优点有：靶向作用于Ph+CML的病因及关键驱动因素；减少因非靶向位点而引起的不良反应；克服可能影响药物结合的基因突变3。理论上，达沙替尼半衰期为4-5小时，最大血药浓度出现在口服后0.56小时，

3、每日2次的用药方式可维持稳定有效的血药浓度。但是，关于达沙替尼的单次用药和双次用药各研究观点不一，现今推荐的治疗方案有140 mg，qd及70 mg，bid。本研究采用系统评价的方法比较达沙替尼单次用药与双次用药对CML患者的临床疗效，以为临床用药提供指导。1 资料与方法1.1 纳入与排除标准1.1.1研究设计随机对照试验。1.1.2研究对象包括对伊马替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase，CP-CML)、加速期(CML in accelerated phase，AP-CML)及急变期(CML in blast phase，BP-CML)慢性髓细胞白血病患者。患者年

4、龄及性别等不限。排除费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干预措施治疗组采用达沙替尼140 mg，qd口服方案，对照组采用达沙替尼70mg，bid口服方案。1.1.4观察指标完全血液学反应(complete hematologic response，CHR)，指血小板计数<450×109/L，白细胞计数<10x109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5，骨髓中原始细胞<5，无疾病症状、体征，可触及的脾肿大已消失；主要细胞遗传学反应(major cytogenetic response，MCyR)包括完全细胞遗传学反应(CCyR

5、)和部分细胞遗传学反应(PCyR)，部分细胞遗传学反应指Ph染色体被抑制至分裂相135；完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response，CCyR)指Ph染色体细胞消失(Ph+=0)。1.2 检索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”为英文检索词，以“达沙替尼、施达赛、慢性髓细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓系细胞白血病”为中文检索词，采用自由与主题相结合的方法，计算机检索EMbase(19742014.12)

6、、OVID(1966-2014.12)、Cochrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(19942014.12)等数据库，全面收集达沙替尼治疗CML的随机对照试验，并手工检索相关领域的杂志及追查纳入研究的参考文献。文献筛选及数据提取由两位研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，由第三位研究者解决。1.3 质量评价和数据提取根据Cochrane系统评价指导手册5.0.1的RCT质量评价标准，由两位研究者独立评价纳入文献质量，而后交叉核对，如有分歧，由第三位研究者协助解决。评价内容包括：随机分组方法；分配隐藏；盲法；不完整结果数据；选择性报告结果；

7、其他偏倚；以上各条目按“是”(低偏倚风险)、“不清楚”及“否”(高偏倚风险)为评价结果。1.4 统计分析采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.1.6软件进行统计分析。计量资料采用标准化均数差(SMD)，计数资料采用相对危险度(RR)，各效应量均以95CI表示，统计检验水准为=0.05。研究间异质性以=0.05及I2=50为检验水准。当I2<50时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型进行合并分析。按照疾病分期进行亚组分析。2 结果2.1 文献筛选流程及结果见图1。最初检索到相关文献586篇，阅读全文后获得8篇文献，最终纳入4个研究4-7（2个随机对照试验，不同随访时间）

8、，862例患者。2个RCT在上的试验注册号分别为NCT00123487及NCT00123474，均为英文。Shah 20086及Shah 20107为同一RCT，研究对象为CP-CML患者，观察时间为6和24个月；其他2篇文献Kantarjian 20094及Saglio 20105为同一RCT的分中心结果报道，研究对象为不同进展期的CML患者，包括AP-CML和BP-CML，观察时间为15和24个月。纳入研究的基本特征见表1。图1 文献筛选流程及结果表1 纳入研究的基本特征2.2 纳入研究的质量评价根据Cochrane系统评价指导手册评价条目及方法

9、，Shah 20086及Shah 20107根据伊马替尼抵抗或不耐受情况使用置换区组法进行随机分组，Saglio 20105根据慢性髓细胞白血病急性淋巴细胞变(1ymphoid blast phase-CML，LBP-CML)及慢性髓细胞白血病急性髓细胞变(myeloid blast phase-CML，MBP-CML)情况使用置换区组法进行随机分组，Kantarjian 20094仅提及使用随机分组，但未介绍随机方法；纳入研究均为开放试验，未报告分配隐藏方法，且均为达沙替尼生产公司(Bristol-Myers Squibb)提供资金资助。纳入研究的具体质量评价结果见表2。表2纳入研究的方法学

10、质量评价2.3 疗效评价2.3.1完全血液学反应(CHR)1篇文献6报告了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治疗CP-CML的CHR结果，共335例。研究结果显示，两组差异无统计学意义RR=0.99，95CI(0.90，1.07)，P=0.733篇文献4, 5, 7报告了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗CML的CHR结果，共862例。异质性检验显示各研究间无异质性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义RR=0.97，95CI(0.88，1.07)，P=0.58(见图2)。按照慢性期及进展期进行亚组分析，M

11、eta分析结果显示，达沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗慢性髓细胞白血病慢性期RR=0.99，95CI(0.91,1.07)，P=0.73及进展期RR=0.95，95CI(0.77，1.18)，P=0.66患者，其CHR差异无统计学意义。图2 沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗CML的CHR的Meta分析2.3.2完全细胞遗传学反应(CCyR) 1篇文献6报告了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治疗CP-CML的CCyR结果，共335例。研究结果显示，两组差异无统计学意义RR=0.99，95CI(0.78，1.26)，P=0.95。3篇文献4, 5, 7

12、报告了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗CML的CCyR结果，共852例。异质性检验显示各研究间无异质性(P=0.88，I2=0)，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义RR=0.94，95CI(0.80，1.11)，P=0.47(见图3)。按照慢性期及进展期进行亚组分析，Meta分析结果显示，达沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗慢性髓细胞白血病慢性期RR=0.94，95CI(0.76，1.15)，P=0.55及进展期RR=0.94，95CI(0.72，1.23)，P=0.66患者，其CCyR差异无统计学意义。图3沙替尼140mg，

13、qd和70mg，bid长期治疗CML的CCyR的Meta分析2.3.3主要细胞遗传学反应(MCyR)l篇文献6报告了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治疗CP-CML的MCyR结果，共335例。研究结果显示，两组差异无统计学意义RR=1.01，95CI(0.83，1.22)，P=0.95，达沙替尼单次用药和双次用药短期治疗CP-CML的MCyR差异无统计学意义。3篇文献4, 5, 7报告了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗CML的MCyR结果，共852例。异质性检验显示各研究间无异质性(P=0.70，I2=0)，故采用同定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，两组

14、差异无统计学意义RR=0.99，95CI(0.86，1.13)，P=0.86(见图4)。按照慢性期及进展期进行亚组分析，Meta分析结果显示，达沙替尼140mg，qd和70mg，bid对长期治疗慢性髓细胞白血病慢性期RR=1.03，95CI(0.87，1.21)，P=0.77及进展期RR=0.95，95CI(0.76，1.18)，P=0.64的MCyR差异无统计学意义。图4沙替尼140mg，qd和70mg，bid长期治疗CML的MCyR的Meta分析3 讨论 本Meta分析结果显示，与70mg，bid相比，达沙替尼140mg，qd对短期治疗CP-CML患者的CHR、CCyR及MCyR疗效相似；

15、两种治疗方案对长期治疗慢性期及进展期CML的患者效果也相似。另外，单次用药可简化用药程序，有更高的依从性，故临床可根据患者服药依从性及对伊马替尼的治疗反应采取个体化用药。临床上BP-CML可分为MBP-CML和LBP-CML，BP-CML与AP-CML合称为疾病进展期。对于伊马替尼抵抗或不耐受的AP-CML和BP-CML患者，FDA于2006年推荐达沙替尼的剂量为70mg，bid，后来根据Stone等研究的结果于2010年将其修改为140mg，qd。故本研究重点比较了达沙替尼140mg，qd和70mg，bid的临床疗效及两种治疗方案对进展期与慢性期CML的疗效有无差异。本Meta分析纳入研究分

16、别观察了达沙替尼对CP-CML、BP-CML和AP-CML的效果，我们将Saglio 2010观察结果中的MBP-CML及LBP-CML整合为BP-CML，并将其与Kantarjian 2009中的AP-CML均视为CML进展期，按照疾病进展期和慢性期进行亚组分析。两个RCT的观察时间为6、15及24个月不等，Meta分析将6个月的观察结果作为短期疗效，将15和24个月的作为长期疗效进行评价。Shah 2008及Shah 2010根据伊马替尼抵抗或不耐受情况使用置换区组法进行随机分组；Saglio 2010以MBP-CML及LBP-CML为分层因素，使用置换区组法随机分为达沙替尼140mg，q

17、d和70mg，bid两组，Meta分析将两者的观察结果合并处理。Kantarjian 2009仅提及使用随机分组，但未介绍随机方法；纳入研究为或期开放试验，因观察指标为客观指标，故无需对结局测量人员施盲，但未介绍对研究人员及试验对象实施盲法；经与试验报告比较，纳入研究注册计划书的试验结果数据均予报告，不存在选择性报告结局指标；纳入研究均为达沙替尼生产公司(Bristol-Myers Squibb)提供资金资助，降低了Meta分析结果的可信度。本Meta分析存在以下不足之处：本研究旨在探讨达沙替尼140mg，qd和70mg，bid疗效有无差异，未分析药物不良反应；2个研究6, 7报告了100mg

18、，qd与50mg，bid的疗效，但本研究未纳入分析；纳入研究均为或期临床试验，分析结果仍需科学设计的期试验验证；达沙替尼为二线治疗用药，价格昂贵，但本研究未收集到经济学数据。综上所述，达沙替尼140mg，qd和70mg，bid对CML患者疗效相同，但由于本研究纳入文献数量及研究设计的局限性，上述结论有待在今后的临床研究中进一步验证。参考文献：1.O'Brien S, Berman E, Borghaei H, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: chronic myelogenous leukemia. Journ

19、al of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2009; 7(9): 984-1023.2.Balabanov S, Braig M, Brummendorf TH. Current aspects in resistance against tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia. Drug discovery today Technologies 2014; 11: 89-99.3.Lindauer M, Hochhaus A. Dasatinib

20、. Recent results in cancer research Fortschritte der Krebsforschung Progres dans les recherches sur le cancer 2014; 201: 27-65.4.Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase

21、 resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood 2009; 113(25): 6322-9.5.Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 2010; 116