乳腺癌AI0798王阁

1、王 阁 二者均有效二者均有效, ,总体效果相当总体效果相当( (rr30-60%)rr30-60%) 关键是病人的选择关键是病人的选择 内分泌治疗毒副作用轻内分泌治疗毒副作用轻 内分泌治疗一般缓解期长内分泌治疗一般缓解期长, ,易于长期巩固治疗易于长期巩固治疗 甲甲( (地地) )孕酮有改善生存质量的作用孕酮有改善生存质量的作用 化疗困难者可优先考虑内分泌治疗化疗困难者可优先考虑内分泌治疗 化疗化疗无效可改内分泌治疗无效可改内分泌治疗再无效再无效改化疗改化疗绝经前绝经前: : 减少和消除卵巢产生的雌激素减少和消除卵巢产生的雌激素- - 手术手术 ( (卵巢切除卵巢切除) )- - 放疗放疗-

2、- 药物治疗药物治疗 注注: :手术和放疗因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而应用受到限制手术和放疗因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而应用受到限制绝经后：绝经后：减少或竞争肾上腺（脂肪、肌肉）来源的雌激素减少或竞争肾上腺（脂肪、肌肉）来源的雌激素- - 抗雌激素制剂抗雌激素制剂- - 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂/ /灭活剂灭活剂- - 促黄体激素释放激素类似物促黄体激素释放激素类似物乳腺癌内分泌治疗的作用乳腺癌内分泌治疗的作用 辅助治疗：术后辅助治疗辅助治疗：术后辅助治疗 术前新辅助治疗术前新辅助治疗 减少复发率提高生存率减少复发率提高生存率 姑息治疗：晚期复发转移治疗姑息治疗：晚期复发转移治

3、疗 减轻症状提高生存质量减轻症状提高生存质量（绝经前患者的内分泌治疗） tmatma仍是辅助内分泌治疗的标准药物仍是辅助内分泌治疗的标准药物 在在tamtam禁忌时，（卵巢禁忌时，（卵巢ofsofs是一合理的选择是一合理的选择 对与非常年轻患者，对与非常年轻患者，tamtam联合联合ofsofs是一选择是一选择 对对tamtam禁忌时，禁忌时，aiai联合联合gnrhgnrh也是一选择也是一选择 怀孕患者不应怀孕患者不应tamtam，tamtam有致畸作用有致畸作用 先化疗先化疗ofsofsst.gallen 2005早期乳腺癌辅助治疗共识早期乳腺癌辅助治疗共识（绝经后患者的内分泌治疗）st.

4、gallen 2005早期乳腺癌辅助治疗共识早期乳腺癌辅助治疗共识术后术后5 5年内年内 约约30%30%的病人肿瘤复发和转移的病人肿瘤复发和转移 绝经前：绝经前：tam卵巢去势卵巢去势(手术、放疗和药物去手术、放疗和药物去势势)的疗效优于单用疗效的疗效优于单用疗效 绝经后：芳香化酶抑制剂、绝经后：芳香化酶抑制剂、 tam、孕激素孕激素第一代第一代第二代第二代第三代第三代氨鲁米特氨鲁米特法曲唑法曲唑阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑睾内酯睾内酯福美司坦福美司坦阿诺新阿诺新aiai治疗治疗“严格严格” ” 适应证适应证“绝经绝经”“er/pr”乳腺癌激素受体乳腺癌激素受体美国美国中国中国发病高峰发病高

5、峰50-5950-59岁岁40-4940-49岁岁erer阳性率阳性率60-7060-705050随年龄变化随年龄变化年龄越大，阳性率越高年龄越大，阳性率越高不变不变内分泌治疗无交叉耐药内分泌治疗无交叉耐药内分泌治疗较化疗易耐受内分泌治疗较化疗易耐受病人有好处病人有好处, ,长期稳定长期稳定, ,提高生存质量提高生存质量内分泌治疗药物之间无交叉耐药内分泌治疗药物之间无交叉耐药, ,尚需进一步探讨其生物学尚需进一步探讨其生物学机制机制l直接比较：直接比较： 来曲唑来曲唑 vs. vs. 阿那曲唑阿那曲唑 依西美坦依西美坦 vs. vs. 阿那曲唑阿那曲唑 l间接比较间接比较: ( : ( 试验之

6、间的比较试验之间的比较 ） 晚期乳腺癌的一线治疗晚期乳腺癌的一线治疗 新辅助治疗新辅助治疗 辅助治疗辅助治疗不同芳香化酶抑制剂的结构不同芳香化酶抑制剂的结构雄烯二酮雄烯二酮甾体类灭活剂甾体类灭活剂雄激素底物雄激素底物非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂 och2o依西美坦依西美坦oocch3ch3h3ch3ccncnnnnnnnncn来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑aromasin package insert. 1999; brueggemeier . breast cancer res treat. 2002;72:177-185.; femara package insert 2001; arimi

7、dex package insert 2000.雄激素芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(eg, 阿那曲唑阿那曲唑、 来曲唑来曲唑)芳香化酶芳香化酶灭活剂芳香化酶灭活剂(eg,依西美坦依西美坦)geisler et al. clin cancer res. 1998;4:2089-93.甾体类甾体类（阿诺新阿诺新）结合于芳香化酶的底物作结合于芳香化酶的底物作用位点用位点结合为不可逆性结合为不可逆性芳香化酶水平降低芳香化酶水平降低非甾体类非甾体类（阿那曲唑（阿那曲唑, ,来曲唑）来曲唑）结合于芳香化酶的亚铁血结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位黄素部位结合为可逆性结合为可逆性芳香化酶水平增高芳香化酶水平增高

8、brueggemeier. breast cancer res treat. 1994;30:31-42; miller. endocrine-related cancer. 1999;6:187-195; brodie et al. steroids. 1981;38:693-702; harada et al. endocrine-related cancer. 1999;6:211-218.芳香化酶抑制剂的药代动力学芳香化酶抑制剂的药代动力学参数参数阿那曲唑阿那曲唑 1 mg1 mg来曲唑来曲唑 2.5 mg2.5 mg依西美坦依西美坦25 mg25 mgc cmaxmax ( (nmo

9、lnmol/l)/l)46.746.7107.0107.050.650.6t tmaxmax (h) (h)2.02.0 8.1 8.12.02.0aucauc ( (h hnmolnmol/l)/l)- -6104.6time to steady time to steady state (d)state (d)7.07.040.040.07.07.0cmax = 最大浓度; tmax =血药浓度达峰时间 ; auc = 曲线下面积; t1/2 = 半衰期.jannuzzo et al. eur j cancer. 1999;35(suppl 4):abstract

10、 1184; pfister et al. biopharm drug dispos. 2001;22:191; smith et al. j clin oncol. 2005;23:5108; spinelli et al. eur j cancer. 1999;35(suppl 4):abstract 1185; yates et al. br j cancer. 1996;73:543.体外实验中对芳香化酶活性的抑制能力体外实验中对芳香化酶活性的抑制能力强度增强强度增强bhatnagar et al. j steroid biochem mol biol. 2001;76:199. bh

11、atnagar et al. in: pasqualini and katzenellenbogen, eds. hormone-dependent cancer. 1996, p 155.icic5050( (nmolnmol/l)/l)相对强度相对强度来曲唑来曲唑 ( (弗隆弗隆 ) ) 2.52.518001800阿那曲唑阿那曲唑1010450 450 依西美坦依西美坦1515300300福美坦福美坦3030150150氨鲁米特氨鲁米特 450045001 1p039: ai的临床研究的临床研究6血样血样转移性乳腺癌转移性乳腺癌随机分组随机分组交叉交叉阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑双盲

12、双盲, , 随机随机, , 交叉对比试验交叉对比试验120来曲唑来曲唑n=6 n=6周周geisler et al. j clin oncol. 2002;20:751.来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑p039: p039: 对体内总芳香化酶的抑制能力对体内总芳香化酶的抑制能力阿那曲唑阿那曲唑 vsvs 来曲唑来曲唑, , p p=0.0022=0.002292949698100交叉交叉 192949698100交叉交叉 2抑抑制制%抑抑制制程程度度增增加加geisler et al. j clin oncol. 2002;20:751.来曲唑来曲唑阿那曲唑和来曲唑对血

13、浆雌激素水平的影响阿那曲唑和来曲唑对血浆雌激素水平的影响*采用新型，高选择性的放射免疫测定法得出的结论; 曾经在第八届国际芳香华酶会议发表; september 18-20, 2006; baltimore, md. abstract v8.geisler j et al. j clin oncol. 2002;20:751-757.geisler j. presented at: sabcs 2006, san antonio, tex. abstract 103.雌二醇雌二醇雌酮雌酮硫酸雌酮硫酸雌酮阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑*来曲唑来曲唑*p=0.109p=0.004p=

14、0.019*p = 0.018*p = 0.003*p = 0.003 预处理预处理水平水平 (%) 20 15 10 5 0乳腺癌组织中残余雌激素含量乳腺癌组织中残余雌激素含量阿那曲唑阿那曲唑 vs. vs. 来曲唑来曲唑*geisler j et al. clin cancer res. 2001;7:1230-1236.geisler j et al. j clin oncol. 2002;20:751-757.geisler j. presented at: sabcs 2006, san antonio, tex. abstract 103.阿那曲唑阿那曲唑* *来曲唑来曲唑雌二醇雌

15、二醇11112.42.4雌酮雌酮16.616.69.39.3雌酮硫酸盐雌酮硫酸盐27.127.19.99.9 来曲唑对雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐的抑制能力强于阿那曲唑来曲唑对雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐的抑制能力强于阿那曲唑asco 2006 #552 同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比,来曲唑可以更全面地抑制绝经后乳来曲唑可以更全面地抑制绝经后乳腺癌患者的血浆雌二醇腺癌患者的血浆雌二醇(e2)水平水平j. michael dixon, et al目的目的 通过一个大规模的试验来研究同阿那曲唑通过一个大规模的试验来研究同阿那曲唑1mg1mg相比相比, ,是否来是否来曲唑曲唑2.52.5mgmg可以更强有力

16、地抑制可以更强有力地抑制e2e2水平水平, ,如果是的话如果是的话, ,是哪类患者群是哪类患者群中中? ? 5454名绝经后受体阳性的浸润性乳腺癌患者被随机分为两组名绝经后受体阳性的浸润性乳腺癌患者被随机分为两组, ,分别接受分别接受 1212 周的来曲唑治疗周的来曲唑治疗, ,然后然后1212周阿那曲唑治疗周阿那曲唑治疗 (l a), (l a), 或或 12 12 周的阿那曲唑治疗周的阿那曲唑治疗, ,然后然后1212周来曲唑治疗周来曲唑治疗 (a (a l)l) e2e2的检测采用高敏的放射免疫法测定的检测采用高敏的放射免疫法测定, , 检测的标准低限是检测的标准低限是 3 3 pmol

17、pmol/l. /l. 低于低限的检测值通过外推法估算低于低限的检测值通过外推法估算aliquot 试验设计试验设计update of dixon et al. j clin oncol. 2006;24(18s):15s. abstract 552.12周治疗后雌二醇的检测值周治疗后雌二醇的检测值individual values for estradiol before (pre) and after (post) 12 weeks of each drug, anastrozole (a) or letrozole (l)雌二醇雌二醇 (pmol/l)0.1110100阿那曲唑阿那曲唑来

18、曲唑来曲唑来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑治疗前治疗前阿那曲唑治阿那曲唑治疗疗12周后周后换来曲唑换来曲唑治疗治疗12周后周后治疗前治疗前换阿那曲唑换阿那曲唑治疗治疗12周后周后来曲唑来曲唑治疗治疗12周后周后结论结论 同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比, , 来曲唑是效能更强的来曲唑是效能更强的aiai无论治疗的次序如何无论治疗的次序如何, , 同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比,54,54名名患者中的患者中的5353名经来曲唑治疗后名经来曲唑治疗后, ,其其e2e2水平更低水平更低. .同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比, , 来曲唑进一步降低来曲唑进一步降低e2e2水平水平42%42%. . 同阿那曲唑相比同

19、阿那曲唑相比, , 来曲唑可以降低来曲唑可以降低e2e2水平更低水平更低, , 这或许可以解释来曲唑的临床疗效强于阿那曲这或许可以解释来曲唑的临床疗效强于阿那曲唑唑. . faceface研究研究正在验证这个假设正在验证这个假设fem-int-01fem-int-01： 来曲唑和阿那曲唑作为来曲唑和阿那曲唑作为转移性乳癌二线治疗的对比转移性乳癌二线治疗的对比绝经后绝经后他莫昔芬他莫昔芬一线失败一线失败随随机机化化来曲唑来曲唑 2.5 mg od阿那曲唑阿那曲唑 1 mg odttporrsurvivalmbc = metastatic breast cancer.rose et al. eur

20、 j cancer. 2003;39:2318.n=356n=357随机随机, , 开放的多国多中心临床研究开放的多国多中心临床研究6.7%3.6%12.4%8.7%来曲唑来曲唑, n=35612.3%p = 0.01320010客客观观有有效效率率(%)(%)来曲唑的有效率更高来曲唑的有效率更高19.1%阿那曲唑阿那曲唑 , n=357crrose et al. eur j cancer. 2003;39:2318.prfem-int-01: fem-int-01: 客观反应率的亚组分析客观反应率的亚组分析orr* according to:来曲唑来曲唑(弗隆弗隆) )阿那曲唑阿那曲唑p v

21、aluereceptor statusreceptor statuser+ and/or er+ and/or pgrpgr+ +30/173 (17.3%)30/173 (17.3%) 28/167 (16.8%)28/167 (16.8%)不明不明38/183 (20.8%)38/183 (20.8%) 16/190 (8.4%)16/190 (8.4%)0.0140.014dominant sitedominant site68/355(19.2%) 68/355(19.2%) 44/357(12.3%)44/357(12.3%)0.0120.012软组织软组织31/85 (36.5%)

22、31/85 (36.5%)16/84 (19.0%)16/84 (19.0%)骨骨11/85 (12.9%)11/85 (12.9%)10/87 (11.5%)10/87 (11.5%)内脏内脏26/185 (14.1%) 26/185 (14.1%) 18/186 (9.7%)18/186 (9.7%)来曲唑来曲唑 vs. 阿那曲唑阿那曲唑 (fem-int-01): 其他研究终点其他研究终点 来曲唑 (n=356)阿那曲唑(n=357)p value中位中位 ttp (mo) ttp (mo) 90% ci90% ci5.7 5.7 5.1-6.05.1-6.05.75.74.6-6.14

23、.6-6.10.9200.920中位中位 ttf (mo) ttf (mo) 90% ci90% ci5.65.64.4-5.84.4-5.85.65.64.0-6.04.0-6.00.7610.761中位中位 os (mo) os (mo) 90% ci90% ci22.022.019.6-24.619.6-24.620.320.318.0-23.118.0-23.10.6240.624ttf = time to failure; os = overall survival.rose et al. eur j cancer. 2003;39:2318.间接对比间接对比 晚期一线晚期一线 新辅

24、助治疗新辅助治疗 辅助治疗辅助治疗ai vs. tam ai vs. tam 做为晚期乳腺癌一线治疗做为晚期乳腺癌一线治疗的临床研究比较的临床研究比较患者数目患者数目客观有效率客观有效率 (%)临床受益率临床受益率 (%) ttp (mo)ttf (mo)总生存期总生存期 (mo)来曲唑（弗隆来曲唑（弗隆 ）3907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30 2 yr survival* 未交叉病人组未交叉病人组* （ 35 vs.20 ）阿那曲唑阿那曲唑1（北美（北美 ）35321 vs 1759 vs 46*11.1 vs 5

25、.6*7.6 vs 5.433 vs 32阿那曲唑阿那曲唑2（欧洲）（欧洲）66832.9 vs 32.656.2 vs 55.58.2 vs 8.36.2 vs 6.038 vs 421nabholtz et al. j clin oncol. 2000;18:3758.2 bonneterre et al. j clin oncol. 2000;18:3748.3mouridsen et al. j clin oncol. 2001;19:2596 and sabcs 2001 presentation for survival.4 paridaens et al. proc am soc

26、 clin oncol. 2000;19:83a. abstract 316.*statistically significant依西美坦依西美坦4 437146 vs 3167 vs 499.9 vs 5.8aiai在晚期乳腺癌一线治疗中的疗效在晚期乳腺癌一线治疗中的疗效 来曲唑是在所有临床终点都显示出优于来曲唑是在所有临床终点都显示出优于tamtam的统计的统计学优势的学优势的aiai 阿那曲唑和依西美坦在一些临床终点显示出优于阿那曲唑和依西美坦在一些临床终点显示出优于tamtam的统计学优势的统计学优势ai vs. tam ai vs. tam 新辅助治疗试验新辅助治疗试验p024p02

27、41 1 （n n324 324 ）let vs. tamlet vs. tamimpact +proactimpact +proact2 2（n n535535）ana vana vs. tams. tamexe vs. tamexe vs. tam3 3（n=73n=73）orr orr 临床检查临床检查 55% 55% vsvs.36%.36%p=0.01p=0.0137% vs.36%37% vs.36%p=nsp=ns76% vs.40%76% vs.40%p=0.05p=0.05orrorr 超声检查超声检查34% vs.17%34% vs.17%p0.001p10 10 ）按按h

28、er-2her-2受体状况分层受体状况分层face trial: face trial: 全球多中心临床研究全球多中心临床研究全球全球250个中心，个中心，4000病人入组病人入组指导委员会指导委员会kathy pritchardkathy pritchardian smithian smithhenning henning mouridsenmouridsendino dino amadoriamadoriwalter walter jonatjonatalain alain monniermonniermasakasumasakasu toitoirick rick deboerdeboerscott burrisscott burrisdenise yardleydenise yardleyjoyce ojoyce oshaughnessyshaughnessysharon jamesonsharon jamesonkristi mcintyr