1995诺贝尔生理医学奖果蝇发育的研究

1、1995诺贝尔生理医学诺贝尔生理医学奖果蝇发育的研究奖果蝇发育的研究生物工程生物工程031 刘旭制作刘旭制作edward b.lewiseric f wieschauschristiane nusslein-volhard获奖者简介实验具体内容艾德 路易斯（edward b.lewis）1918年暮春出生在美国宾夕法尼亚州的威尔克斯-巴里，1939年他毕业于明尼苏达州立大学，同年他进入加州理工大学生物系，从此进入了生物界赫赫有名的、以果蝇为研究对象的“摩尔根家族”。1942年他获得博士学位，同时应征入伍在美国空军当气象学家和海洋地理学家，授上校军衔。1946年获加州理工大学教职，1956年获生

2、物学教授，1966年即承袭了生物系“摩尔根教授”的荣誉席位。 eric f. wieschaus 1947年6月7日出生于美国的印地安那州1969在university of notre dame获得理学士学位1974年在耶鲁大学获得哲学博士学位1975-1978年在university of zurich取得博士后学位1981-1987年在普林斯顿大学生物学系任副教授1987年以后任教授christiane nsslein-volhard 1942年10月20日出生于德国magdeburg1962-1964年在johann-wolfgang-goethe-university学习生物学，物理

3、学，和化学1968年毕业于eberhard-karls-university生物学系1973年在tubingen 大学取得生物学博士学位1978-1980年是欧洲分子生物学实验室的领头人1985年到现在，领导着max-planck-institut进行生物学方面的研究胚胎发育一直是生物学中重要的研究课题。由受精卵经过多次细胞分裂，形成许多细胞，这些细胞再分化成不同的组织，最后长成为一个完整的个体。有时基因的突变会造成这个复杂的过程不能完美地发生，而产生畸形的个体。 早在1915年，calvin bridges就发现了一个果蝇的突变种，这突变的基因称为双胸（bithorax,简写为bx），它的性

4、状为原为第三胸节应长出的平衡棒（haltere,在演化上为退化的后翅）长的有点像属于第二胸节的翅膀。这种将身体一部分构造变为另一相似构造的转变称为同源异性转变（homeotic transformation），造成这类转变的基因就称为同源异性基因（homeotic gene） 后来又陆续发现一些，例如antennapedia使触角（antenna）变为腿，proboscipedia使口器的部分转变为腿的构造。这种突变性显示这些基因的功能与身体发育有关。影响发育的多种果蝇突变虽然很早就被发现，但早年科学家的兴趣却集中在这些基因如何遗传（利用突变性状可以追踪这些基因的传递），路易斯开始研究bx这个

5、基因，但却不是为了研究发育，而是因为有些数据显示bx可能是由两个基因组成。他研究了许多bx的突变，发现这些突变可能代表的不是一个基因，而是许多个邻近的基因形成一个复合基因（gene complex），而且不同的突变影响身体不同部位的发育。他提出的解释认为；这些基因决定果蝇各个体节的发育途径，不同体节有不同的发育途径，若bxc(双胸复合基因）中某一基因发生突变，失去作用，则受它控制的体节，就会走上错误的发育途径，如前述的第二胸节变为第三胸节，长出双翅。1984年瑞士basel大学的walter gehring与bill mcginnis以及美国印地安纳大学的tom kauffman与matthe

6、w scott同时报告发现在几个同源异性基因中均带有一段相似的序列，他们叫做homeobox。在基因产物中homeobox对应于蛋白质中长60胺基酸的一段，具有与dna结合及活化某些基因表现的功能，显示同源异性基因如预期的，是用来调控其它基因的表现。这两个实验室很快的又发现homeobox不只存在果蝇中，在许多其它生物（低等的如酵母菌、线虫，高等的如鱼、老鼠及人）中也有。这发现显示这些生物虽然形态、复杂程度不同，但在发育的调控机制上都利用带有homeobox的调控基因。很快地，许多带有homeobox的人类及老鼠基因被找出来，也发现他们在发育上扮演了重要的功能。 研究发育势必要追溯到胚胎发育的

7、最早期，调控胚胎早期发育的基因若发生突变，因为影响早期发育，后面的步骤无法继续进行，通常就会造成胚胎死亡。魏区豪斯及纽斯兰-渥荷德研究的就是这类基因。1976年，他们两人都还是刚加入新成立不久的欧洲分子生物学实验室（embl）的年轻研究员，就携手合作搜寻这类基因的突变。在这之前已有一些突变被发现，但他们两人进行的是大规模、有系统的筛选。由于突变发生机率很低，在果蝇中经致变剂ems（ethylmethane sulfonate）处理后，任一基因突变的机率约为万分之一至数千分之一，两套基因中只有一个基因发生突变，而突变通常为隐性，所以带有突变的果蝇不会显出任何性状。每一只带突变的果蝇必须与野生型交

8、配，生下许多只带有同一突变的后代（仍为异型合子（heterozygote），这些后代经过自交后，才能产生同型合子（homozygote）的f2子代。若突变影响早期胚胎发育，则f2子代均死于胚胎时期，再观察死去的胚胎表现的缺陷，以推论该基因的正常功能。这工作极为庞大，需要培养上万株果蝇，以筛选致死突变，然后让带有致死突变的果蝇株下蛋，观察胚胎的死相。在他们筛选到的突变株中，有一些基因重复找到了数个突变株，显示在随机取样（突变随机发生）的状态下，绝大多数会影响胚胎早期发育的基因都已被他们找到，接下来的工作就是分析这些突变造成的影响。他们最重要的贡献就在于将许多影响胚胎早期发育的基因归纳为四大类。第

9、一类称为卵极性基因（egg ploarity genes），它们作用在母体时期，造成一些调控物质在卵内分布不均匀，例如bicoid蛋白在卵前端量较多，向后则量渐少，因此就造成卵由前端至后端的差异（极性）。由于bicoid蛋白为一转录因子，不同浓度时会活化不同的基因，所以受精卵经分裂后，在前后不同位置的细胞核就有不同的基因被活化。直接受到卵极性基因调控影响的就是第二类的gap基因，它们的突变造成胚胎发育时数个体节无法产生。例如krppel基因突变，使得第一胸节至第五腹节不见，胚胎由头部直接连至第六腹节。gap基因也都是基因转录的控制因子，它们再调控第三类的pair-rule基因。pair-rul

10、e基因突变造成胚胎每隔一体节发生缺陷，例如evenskipped基因突变使得偶数的体节都无法产生，胚胎只具有单数的体节。pair-rule基因再调控第四类的segment polarity基因，这些基因的突变影响每一体节的发育，例如gooseberry突变造成每一体节的后半节变成反向的前半节。这四大类基因形成一个基因表现的调控链，环环相扣，将一个胚胎逐步的划分为许多小单元，每个单元即相当于一个体节，每个体节所表现的调控基因都不完全相同，其中即包括不同的同源异性基因，由它们来告诉每一体节未来分化的途径。 这个阶层性的基因调控模式，提供了研究胚胎发育的一个思考架构，很清楚地解释了胚胎如何从混沌中整理出次序来。他们两人找到的突变株成为其它科学家研究的基本材料，对应的基因陆续地被选殖出，形成了发育生物学上一重要的研究方向。不但这种理论架构被运用在别种生物的发育研究上，在其它生物中也发现了一些与果蝇某些基因相似的基因，例如engrailed。the endthe endthe phenotypes of these pair-rule genes have complementary deletion frames: in ichy, th