第十五章自己做药物的化学结构与药效的关系

1、第十五章第十五章药物的化学结构与药物的化学结构与药效的关系药效的关系 药物的化学结构与生物活性药物的化学结构与生物活性(药效药效)间间的关系，通常称为的关系，通常称为构效关系构效关系(structure-activity relationships, sar)，是药物化是药物化学研究的主要内容之一。学研究的主要内容之一。本章内容本章内容影响药物产生作用的主要因素影响药物产生作用的主要因素药物结构的药物结构的官能团官能团对药效的影响对药效的影响药物的药物的理化性质理化性质对药效的影响对药效的影响药物的药物的电子云密度分布电子云密度分布对药效的影响对药效的影响药物的药物的立体结构立体结构对药效的影

2、响对药效的影响第一节 影响药物产生作用的主要因素 药物与受体的作用药物与受体的作用 药物与受体的作用依赖于药物特定的药物与受体的作用依赖于药物特定的化学结构以及与药物与受体的结合方式。化学结构以及与药物与受体的结合方式。 药物到达作用部位的浓度药物到达作用部位的浓度 药物要发挥药效必须以一定的浓度到药物要发挥药效必须以一定的浓度到达作用部位。达作用部位。 结构特异性药物和结构非特异性药物 结构特异性药物：结构特异性药物：药物的生物活性与化学药物的生物活性与化学结构的特异性有关结构的特异性有关。化学结构的微小变化，。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用可能导致生物活性的强烈

3、改变。临床上使用的大多数药物属此类。的大多数药物属此类。 结构非特异性药物：结构非特异性药物：药理作用与结构类型药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质等。性质等。第二节第二节 药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响1. 烃基烃基对药物生物活性的影响对药物生物活性的影响:(1) 改变药物溶解度改变药物溶解度: 1.药物结构的官能团对药物理化性质的影响 r 兔角膜麻醉持续时间兔角膜麻醉持续时间(分分) h 11甲基甲基 23乙基乙基 34丙基丙基 49丁基丁基 93例：例： 2,6-二甲基苯胺的酰胺同系物的局部麻醉作用二甲基

4、苯胺的酰胺同系物的局部麻醉作用(2)增加药物分子的位阻增加药物分子的位阻:抵抗青霉素酶得水解(3)电性的影响电性的影响:2.卤素卤素对药物生物活性的影响对药物生物活性的影响 强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性、药物作用时间强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性、药物作用时间3.羟基、醚键羟基、醚键对药物生物活性的影响对药物生物活性的影响 -oh增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -o-有利于定向排布，易于通过生物膜有利于定向排布，易于通过生物膜4.磺酸基、羧基与酯磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响对药物生物活性的影响 -so3h、

5、-cooh使水溶性、解离度增大，不使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜，易通过生物膜， 生物活性减弱；生物活性减弱； -coor使脂溶性增大，生物活性增大使脂溶性增大，生物活性增大5.酰胺基与胺基酰胺基与胺基对药物生物活性的影响对药物生物活性的影响 易于形成氢键，易于受体结合易于形成氢键，易于受体结合2.药物的理化性质对药效的影响（1）药物溶解度、分配系数对药效的影响）药物溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的必需有一定的水

6、溶性水溶性。 而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。这必而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。这必需有一定的需有一定的脂溶性脂溶性。 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。效地发挥作用。药物的脂溶性和水溶性要有一定药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。的平衡。 通常用脂水分配系数（通常用脂水分配系数（p）表示药物）表示药物水溶性或水溶性或脂溶性的大小脂溶性的大小: 脂水分配系数（脂水分配系数（p）表示化合物在脂相和水相）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。 p1，表示化合物脂溶性大；

7、，表示化合物脂溶性大； p1，表示化合物水溶性大。，表示化合物水溶性大。脂水分配系数（脂水分配系数（p）也常用）也常用lg p表示。表示。 （2）药物解离度对药效的影响）药物解离度对药效的影响 药物以药物以分子的形式分子的形式通过生物膜，以通过生物膜，以离子的形离子的形式式更易发挥作用。更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度因此药物应有适宜的解离度. .例：3.药物的电子云密度分布对药效的影响 如果药物分子中的如果药物分子中的电荷分布正好和其特定电荷分布正好和其特定受体相适应受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶，药物与受体通过形成离子键、偶极极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引偶极相

8、互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高活性。活性。 下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作偶极相互作用，范德华力相互作用形成复合物的模型。用形成复合物的模型。 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的极性增加，使药物与受体的结合更牢固结合更牢固，局麻作用，局麻作用较强。较强。

9、当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的受体的结合力减弱结合力减弱，导致局麻作用降低。，导致局麻作用降低。 4.药物的立体结构对药效的影响1.1.官能团间的距离对药效的影响官能团间的距离对药效的影响 反式己烯雌酚反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇雌二醇分子分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯反式己烯雌酚具有较强的雌酚具有较强的雌激素活性雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间

10、距。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小离较反式小(0.72nm)，活性很低活性很低, 顺式异构体的活性仅为反顺式异构体的活性仅为反式的十分之一。式的十分之一。 2.2.几何异构（顺反异构）对药效的影响几何异构（顺反异构）对药效的影响 抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式用强于反式 3.3.对映异构（旋光异构）对药效的影响对映异构（旋光异构）对药效的影响 手性药物的研究手性药物的研究 手性药物手性药物在药物分子中含有手性中心的药在药物分子中含有手性中心的药物。物。 手性药物存在对映异构体，对映异构体的手性药物存在对映异构体，对映异构体的药理药理活性活性

11、常有不同。常有不同。 大多受体具有手性空间结构，因此要求药物也大多受体具有手性空间结构，因此要求药物也具有与之相适应的手性结构。具有与之相适应的手性结构。 药物的三维立体结构与受体的药物的三维立体结构与受体的互补性互补性，对药物，对药物与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。手性药物的主要类型：手性药物的主要类型： (1) 对映异构体的药理活性大小有显著差异对映异构体的药理活性大小有显著差异 r(-)-肾上腺素肾上腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇羟通过氨基、苯环

12、及侧链上的醇羟基与受体形成三点结合，生物活性基与受体形成三点结合，生物活性( (血管收缩作用血管收缩作用) )强。与其相对映的强。与其相对映的s(+)-肾上腺素肾上腺素只能通过氨基、苯只能通过氨基、苯环两个基团与受体相互作用，因此活性很弱。环两个基团与受体相互作用，因此活性很弱。 l( + )-抗坏血酸活性为抗坏血酸活性为 d(-)-异抗坏血酸的异抗坏血酸的20倍倍. . 四个氯霉素光异构体中仅四个氯霉素光异构体中仅d(- )-苏阿糖型有抗菌苏阿糖型有抗菌活性。活性。 麻黄碱的四个光学异构体中仅麻黄碱的四个光学异构体中仅(1r,2s)(- )-麻黄碱麻黄碱有显著活性。有显著活性。 (2) 光学

13、异构体的活性相等光学异构体的活性相等 例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的对映体无选择性。物的对映体无选择性。 (3) 光学异构体显示不同类型生物活性。光学异构体显示不同类型生物活性。 例如：右丙氧芬的镇痛活性是左丙氧芬的例如：右丙氧芬的镇痛活性是左丙氧芬的6倍，倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧芬有强的镇咳作用。几乎无镇咳作用，而左丙氧芬有强的镇咳作用。 具有光学活性的手性药物的制备具有光学活性的手性药物的制备 不对称合成；不对称合成；拆分拆分(4) 两种光学异构体产

14、生相反的生物活性两种光学异构体产生相反的生物活性(5) 两种光学异构体的治疗作用有互补性两种光学异构体的治疗作用有互补性4.4.构象异构对生物活性的影响构象异构对生物活性的影响 药物与受体分子的作用是一种构象药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配动态匹配过过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。化。 能被受体识别并与受体结构互补的构象，才能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。产生特定的药理效应，称为药效构象。 药效构象未必是能量最低的优势构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。 第三节第三节 药物分子与受体的键

15、合形式药物分子与受体的键合形式1.共价键 共价键是药物和受体间相互作用键合方式中最强的键，是不可逆的。 除共价键以外的其他键合方式是较弱的键合方式，因此产生的影响是可逆的。2.氢键 氢键是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式。 药物自身也可以形成分子内氢键和分子间氢键。可对药物的理化性质和药物的生物活性产生影响。3.离子-偶极和偶极-偶极相互作用在药物的受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如 n,o,s,卤素等成键时，由于电负性较大的原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。4.电荷转移复合物电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间，当这两种分子相结合时，电子将在电子供给体和电子接受体之间转移形成电荷转移复合物。这种复合物其实质是分子间的偶极-偶极相互作用。5.疏水性相互