损伤的修复介绍

1、 损伤的修复损伤的修复 损伤的修复损伤的修复( (injured repairinjured repair) )n 再生n 纤维性修复n 创伤性修复损伤的修复损伤的修复( (injured repairinjured repair) )n 修复(repair)n损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程n修复过程的形式n再生（regeneration）:由损伤周围的同种细胞进行修复n纤维性修复/瘢痕修复:由纤维结缔组织进行修复n多数情况上述两种修复过程同时存在n再生类型:n 完全性再生：完全恢复了原组织的结构和功能. 不完全性再生：不能完全恢复原组织的结构和功能，有瘢

2、痕组织的形成再再 生（生（regenerationregeneration）n再生的分类:生理性再生、病理性再生。n细胞周期（cell cycle）n由间期（g1、s和g2）和分裂期（m期）构成n再生能力：低等动物高等动物n 幼稚组织高分化组织n 易受损伤、经常更换的组织再生能力强再再 生（生（regenerationregeneration）n不同类型细胞的再生潜能 不稳定细胞（labile cells）n又称持续分裂细胞（continuously dividing cell）n这一类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞n如：表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞、生殖器管管腔的被覆细胞

3、、淋巴及造血细胞、间皮细胞等（组织15%的细胞处于分裂期）n干细胞（stem cell）的存在是这类组织不断更新的必要条件（子代之一继续保持干细胞的特征）再再 生（生（regenerationregeneration）稳定细胞（stable cells）n又称静止细胞（quiescent cell）n生理情况下，这类细胞增殖现象不明显，在细胞增殖周期中处于g0期，但受到组织损伤的刺激时，则进入dna g1期，表现出较强的再生能力（组织15%的细胞处于分裂期）n各种腺体或腺样器官的实质细胞，如肝、胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞等n还包括原始的间叶细胞及其分化的各种细胞，如骨、

4、软骨细胞及平滑肌细胞（较弱）n再生能力由复制潜能决定，而不由处于分裂的细胞数量永久性细胞（permanent cells）n又称非分裂细胞（nondividing cell）n此类细胞在出生后不能分裂增生，损伤后则成为永久性缺失n神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞 各种组织的再生过程各种组织的再生过程n上皮组织的再生n被覆上皮再生： 鳞状上皮缺损n由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，向缺损中心迁移，单层上皮 鳞状上皮n粘膜上皮（胃肠）缺损n由邻近的基底细胞 立方细胞 柱状细胞n腺上皮再生取决于损伤的状态n腺上皮缺损而基底膜未破坏：由残存细胞分裂补充 腺体完全恢复。n腺上皮缺损而基底膜破坏：难以再生肝

5、细胞再生n部分肝切除后：短期内肝脏恢复原来大小n肝细胞坏死而肝小叶网状支架完整：恢复正常结构n肝细胞坏死而肝小叶网状支架塌陷：纤维化，结节状再生图图1 1 各种组织的再生过程各种组织的再生过程n纤维组织的再生n在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生静止状态纤维细胞未分化间叶细胞成纤维细胞纤维细胞分泌胶原 各种组织的再生过程各种组织的再生过程n软骨组织和骨组织的再生n软骨组织的再生: (起始于软骨膜的增生)n软骨膜细胞（形似成纤维细胞）软骨母细胞n软骨母细胞分泌软骨基质，转变为静止的软骨细胞n软骨再生能力弱，当缺损较大时由纤维组织参与修补n骨组织的再生: (再生能力强，骨折后可完全修复

6、)n血管的再生n毛细血管的再生: (又称血管形成)n以生芽（budding）方式完成小动脉、小静脉。n大血管的修复n由结缔组织增生连接 瘢痕修复图图2 2 各种组织的再生过程各种组织的再生过程n肌组织的再生：（肌组织再生能力很弱）n骨骼肌：取决于肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂n平滑肌：断开的肠管或较大血管主要由纤维瘢痕连接n心肌：再生能力极弱，一般由瘢痕修复n神经组织再生n神经细胞（脑、脊髓）破坏：不能再生n由胶质细胞及其纤维修补 胶质瘢痕n外周围神经受损：n如与其相连的神经细胞存活 完全再生n创伤性神经瘤图图3 3图图4 4 细胞再生的影响因素细胞再生的影响因素n(细胞外微环境和各种化学因

7、子的调控是细胞再生的关键环节)n细胞外基质（extracelluar matrix, ecm）在细胞再生n 过程中的作用:n影响细胞的形态、分化、迁移、增殖和生物学功能胶原蛋白（collagen）n最常见，细胞外支架，提供张力强度n需vit c参与其羟基化弹力蛋白（elastin）n调节弹性 细胞再生的影响因素细胞再生的影响因素n粘附性糖蛋白和整合素n与其他细胞外基质和特异性的细胞表面蛋白结合n粘附性糖蛋白（adhesive glycoproteins）和整合素（integrins）纤维连接蛋白（fibronectin）层粘连蛋白（laminin） 整合素（integrins）n细胞表面受体的

8、主要家族基质细胞蛋白（matricellular proteins）n新命名的分泌性蛋白家族n功能多样性，但都具有影响细胞-基质相互作用的能力蛋白多糖和透明质酸素n蛋白多糖（proteoglycans）n调控结缔组织的结构和通透性n透明质酸素（hyaluronan）n使多种类型的结缔组织（关节软骨）具有膨胀压、抗压、反弹及润滑的能力 细胞再生的影响因素细胞再生的影响因素n生长因子（growth factor）n由细胞受到损伤因素的刺激后释放，刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复过程血小板源性生长因子（pdgf）(来源于血小板颗粒)n引起成纤维细胞、平滑肌细胞、胶质细胞、单核细胞增生

9、成纤维细胞生长因子（fgf）n刺激内皮细胞、其它间叶细胞增生表皮生长因子（egf）(颌下腺分离出的一种6kda多肽)n对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、平滑肌细胞促进增殖转化生长因子（tgf）:作用于成纤维细胞、平滑肌细胞血管内皮生长因子（vegf）对内皮细胞促进作用其他细胞因子（cytokines）nil-1和tnf可刺激成纤维细胞增殖及胶原合成和刺激血管再生 细胞再生的影响因素细胞再生的影响因素n抑素与接触抑制n抑素（chalone）n具有组织特异性，任何组织都可产生一种抑素抑制本身的增殖n如：表皮抑素、干扰素（ifn）-、tgf-、pge2 n接触抑制（contact inhibitio

10、n）n细胞生长过程中相互接触，则生长停止，不至堆积起来n细胞缝隙连接可通过细胞间通讯，参与接触抑制 人工干预下的组织再生人工干预下的组织再生n干细胞(完美地修复、替代疾病、意外事故、遗传因素所造成的组织、器 官伤残人类的追求、难以攻克的医学难题)n个体发育过程中产生的具有无限或较长时间自我更新和多向分化能力的一类细胞n根据来源和个体发育过程中的次序，分为：n胚胎干细胞（embryonic stem cell）n起源于着床前胚胎内细胞群的全能干细胞，具有向三个胚层分化的能力，可以分化为成体所有类型的成熟细胞n成体干细胞（adult stem cell ）n存在于各组织器官中具有自我更新和一定分化

11、潜能的不成熟细胞 人工干预下的组织再生人工干预下的组织再生n转分化(transdifferentiation)/横向分化？n部分组织中的成体干细胞不仅可以向本身组织进行分化，也可向无关组织类型的成熟细胞进行分化n传统认为的不可修复、不可再生组织的损伤修复成为可能，更为人工干预下的组织再生的发展提供广阔的资源和前景 人工干预下的组织再生人工干预下的组织再生造血干细胞n起源于胚胎时期的卵黄岛，定居在骨髓并维持机体终身造血n在人工干预下大量扩增造血祖细胞和各阶段的细胞神经干细胞n脑组织分离出的能不断分裂增殖，具有多分化潜能的细胞群落negf反应型细胞 多分化为胶质细胞nfgf-2反应型细胞多分化为神

12、经原表型祖细胞n在适当微环境中，具有向其他组织细胞多向分化的能力骨髓间充质干细胞n骨髓中分离出的最具有分化潜能的多能干细胞n可向中胚层和神经外胚层各种不同类型的组织细胞分化其他n表皮干细胞、肌肉干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞等 纤纤 维维 性性 修修 复复 组织结构破坏（实质与间质细胞的损伤）， 其修复不能单独由实质细胞再生来完成，需要纤维性修复的参与。n肉芽组织的形态及作用n瘢痕组织的形态及作用n肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制纤维性修复纤维性修复（肉芽组织的形态及作用）肉芽组织的形态及作用）n肉芽组织（granulation tissue）n由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，

13、并伴有炎性细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽 n形态n肉眼鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽n镜下n大量由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，垂直于创面生长，并以小动脉为轴心，在周围形成袢状弯曲的毛细血管网n毛细血管周围有许多新生的成纤维细胞，其中一些为肌成纤维细胞（myofibroblast）n常有大量渗出液及炎性细胞，以巨噬细胞为主，多少不等的中性粒细胞和淋巴细胞图图5 5图图6 6图图7 7纤维性修复纤维性修复（肉芽组织的形态及作用）肉芽组织的形态及作用）n作用：抗感染及保护创面 填补创口及其他组织缺损 机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物

14、n结局n肉芽组织在损伤后23天出现，自下而上或从周围向中心生长推进，逐渐成熟n成熟标志n间质水分逐渐吸收减少n炎细胞减少并逐渐消失n部分毛细血管管腔闭塞、数目减少n成纤维细胞产生越来越多的胶原，逐渐变为纤维细胞n老化阶段-瘢痕组织纤维性修复纤维性修复（瘢痕组织的形态及作用）瘢痕组织的形态及作用）n瘢痕（scar）组织n肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织n形态n肉眼n局部呈收缩状态，颜色苍白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性n镜下n由大量平行或交错分布的胶原纤维组成，纤维束玻璃样变n纤维细胞很稀少，血管减少图图8 8纤维性修复纤维性修复（瘢痕组织的形态及作用）瘢痕组织的形态及作用）n作用及对机体的

15、影响n有利的一面n填补并连接创口或其他缺损-保持组织器官的完整性n增强抗拉力-保持组织器官的坚固性n瘢痕膨出，疝，室壁瘤n不利的一面n瘢痕收缩：关节挛缩或活动受限，管腔狭窄n瘢痕性粘连：器官之间或器官与体腔壁之间 功能障碍n器官硬化：器官内广泛纤维化 器官硬化 n瘢痕组织过度增生：肥大性瘢痕n瘢痕疙瘩（keloid）：肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延（蟹足种） 纤纤 维维 性性 修修 复复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）（肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制） 形成过程：血管生成 成纤维细胞的增殖和迁移 细胞外基质成分的积聚和纤维组织的重建血管生成(血管新生)n血管形成（va

16、sculogenesis）n血管新生初期，由内皮细胞前期细胞或血管母细胞形成新的血管n血管生成（angiogenesis）n血管新生由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走，形成小的血管n病理状态下的血管生成，既包括广义的血管形成又有狭义的血管生成 纤纤 维维 性性 修修 复复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）（肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）n血管生成n血管生成的步骤n原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移n内皮细胞向刺激方向迁移n位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟n血管生成的步骤的调控n生长因子和受体nvegf和血管生成素发挥特殊作用n细胞外基质n整合素：

17、3n基质-细胞蛋白：血栓粘合素1、sparc、细胞粘合素cn蛋白水解酶：纤溶酶原激活剂、基质金属蛋白酶图图9 9 纤纤 维维 性性 修修 复复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）（肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）n纤维化n损伤部位的成纤维细胞迁移和增殖n多种生长因子可启动成纤维细胞向损伤部位迁移和随之发生的增殖ntgf-、pdgf、egf、fgf、il-1和tnf-n细胞外基质的积聚n成纤维细胞合成细胞外基质并在细胞外积聚n纤维性胶原是细胞外基质的主要成分，对创伤愈合过程中张力的形成尤为重要n许多调节成纤维细胞增殖的生长因子亦可刺激细胞外基质的合成 纤纤 维维 性性 修修 复复 （肉芽

18、组织和瘢痕组织的形成过程及机制）（肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）n组织重构组织重构n 肉芽组织转变为瘢痕的过程也包括细胞外基质的结构改变过程n 细胞外基质的合成与降解的最终结果不仅导致结缔组织的重构，又是慢性炎症和创伤愈合的重要特征n胶原和其他细胞外基质成分的降解由锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族来完成n间质胶原酶、明胶酶、间质溶素、膜型金属蛋白酶n创伤愈合过程中胶原酶及其抑制剂活性受到严密调控n也是损伤部位清除坏死物质和结缔组织重构的必要条件 创伤愈合创伤愈合（wound healingwound healing）n概念:机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺n 损后的愈复过程n (

19、包括：各种组织再生、肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合)n皮肤创伤愈合n骨折愈合 皮皮 肤肤 创创 伤伤 愈愈 合合n创伤愈合的基本过程（皮肤手术切口为例）伤口的早期变化：数小时内出现炎症反应 凝块和痂皮形成-保护伤口作用伤口收缩-缩小创面：第23日后出现，14天左右停止 由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起肉芽组织增生和瘢痕形成n第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口n第56天起成纤维细胞 胶原纤维n其后一周胶原纤维形成活跃，之后逐渐缓慢-出现瘢痕形成n一个月瘢痕完全形成表皮及其他组织再生n创伤24h内，伤口边缘的基底细胞开始增生，并向伤口中心迁移n单层上皮 鳞状上皮（附属器被破

20、坏不完全再生） 皮皮 肤肤 创创 伤伤 愈愈 合合n不健康的肉芽组织n肉芽组织长时间不能将伤口填平并形成瘢痕，则上皮再生延缓n所必需营养及生长因子缺乏n过度生长的肉芽组织（exuberant granulation）n异物及感染等n特殊情况n伤口过大（20cm），需要植皮n皮肤附属器完全破坏，则不能完全再生图图10 10 皮皮 肤肤 创创 伤伤 愈愈 合合n创伤愈合的类型n一期愈合（healing by first intention）n见于：组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创n 面对合严密的伤口n愈合时间n表皮再生在2448h内将伤口覆盖n肉芽组织在第3天从伤口边缘长出n第57天

21、伤口两侧出现胶原纤维连接-临床愈合，可拆线。鲜红色 白色n1月后覆盖切口的表皮结构基本正常n3个月抗拉力强度达顶峰n数月后形成一条白色线状瘢痕n结局：瘢痕小，不影响功能 皮皮 肤肤 创创 伤伤 愈愈 合合n创伤愈合的类型n二期愈合（healing by second intention）n见于：n组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口n与一期愈合不同点n局部组织变性、坏死，炎症反应明显n只有感染被控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始n伤口大、伤口收缩明显，需长出多量肉芽组织将伤口填平n愈合的时间较长，形成的瘢痕较大图图11 11 骨骨 折折 愈愈 合合n骨折（bone fracture）n类型：外伤性骨折、病理性骨折n骨再生能力很强n骨折愈合的好坏，所需的时间与骨折的部位、性质、错位的程度、年