原始EGFR耐药后的治疗策略徐玉清教授

1、理想理想 or 现实现实 egfr tki耐药后的治疗策略耐药后的治疗策略哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院徐玉清徐玉清egfr tkis改变了改变了nsclc的治疗模式的治疗模式t.mok, yl wu,et al. nejm 2009亚组间治疗交互检验亚组间治疗交互检验 p0.0001egfr突变亚组突变亚组egfr无突变亚组无突变亚组吉非替尼吉非替尼 (n=132)卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼吉非替尼卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇处风险处风险 :9142100851410002158吉非替尼吉非替尼 (n=91)

2、卡铂紫杉卡铂紫杉醇醇 (n=85)hr (95% ci) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 97 (73.5%)卡铂紫杉醇事件数卡铂紫杉醇事件数, 111 (86.0%)hr (95% ci) = 2.85 (2.05, 3.98) p1010wth441104wtcalu-31.4.0063wth1819.42.0029wth178110.28wtgcc827.008.002deletionscc4006.050.004deletionspc 9.023.002deletionsh3255.075.007l858rh197510.44t79

3、0mpf299804体外对体外对nsclc细胞株的抑制率细胞株的抑制率study 1017: egfr突变患者（含突变患者（含t790m突变）的疗效突变）的疗效 仅一位患者出现肿瘤增大仅一位患者出现肿瘤增大 (0.6%)(0.6%) 所有所有egfregfr突变患者肿瘤均出现缩小突变患者肿瘤均出现缩小 两位肿瘤缩小两位肿瘤缩小 30% 30% 的患者无法确认疗效的患者无法确认疗效 ( (早期退组早期退组) )20020406080100exon 19 deletionl858r exon 18 and/or 20best change from baseline (%)n=33 evaluab

4、le18+20prmok t et al. lba18 presentation at the 35th esmo, 2010pf299804一线治疗含一线治疗含egfr突变的突变的nsclc患者患者30metbaseline gefitinib resistantengelman ja, et al. science 2007;316:1039-43. met扩增通过扩增通过erbb3信号通路导致吉非替尼耐药信号通路导致吉非替尼耐药pfs1.00.40.20024810months after diagnosis12erlotinib + arq 197: 4.3 mos (n = 58)e

5、rlotinib + placebo: 2.2 mos (n = 59)60.80.6pfshr: 0.71 (95% ci: 0.46-1.10; p = .12)adjusted hr: 0.61 (95% ci: 0.47-0.98; p .05)os1.00.40.200261214mos from randomization16erlotinib + arq 197: 9.9 mos (n = 58)erlotinib + placebo: 6.8 mos (n = 59)80.80.6oshr: 0.71 (95% ci: 0.6-1.3; p = .18)adjusted hr:

6、 0.58 (95% ci: 0.34-0.99; p 20,00074flt38-58-egfr 10,000 3000 10,000 10,000500-ret 224859479-13010-assayin vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)*murine-based protein used.1. mendel db, et al. clin cancer res. 2003;9:327-337. 2. herbst, et al. eortc-nci-aacr 200

7、4. 3. wilhelm sm, et al. cancer res. 2004:64;7099-7109. 4. wood jm, et al. cancer res. 2000;60:2178-2189. 5. chow l, et al. j clin oncol. 2007;25:884-896. 6. podar k, et al. proc natl acad sci u s a. 2006;103:19478-19483. 7. hess-stumpp h, et al. chembiochem. 2005;6:550-557. 8. kim d, et al. j clin

8、endocrinol metab. 2006;91:4070-4076. 9. carlomagno f, et al. j natl cancer inst. 2006;98:326-334. 10. carlomagno f, et al. cancer res. 2002;62:7284-7290.多靶点药物列表多靶点药物列表在同等浓度下，舒尼替尼对酪氨酸激酶抑制率高在同等浓度下，舒尼替尼对酪氨酸激酶抑制率高mw, karaman, et al. nature bio, 200820062010 asco：索坦治疗：索坦治疗nsclc的研究的研究sockinski ma, et al.

9、asco 2006 abstract 7001.reck m, et al. asco 2007 abstract 18057.brahmer jt, et al. asco 2007 abstract 7542.novello s, et al. asco 2010 abstract 7581. liu x, et al. asco 2010 abstract e18139.gu p, et al. asco 2010 abstract e18145.年份第一作者例数研究期别索坦方案治疗摘要号2006socinski63ii单药复治70012007reck13i联合顺铂吉西他滨一线18057

10、2007brahmer47ii单药复治754220092010novello4764ii单药复治脑转移807775812010刘晓晴13单药四线以上e181392010韩宝惠22ii单药复治e181452010960联合厄罗替尼 三线、四线索坦治疗晚期索坦治疗晚期nsclc的临床研究的临床研究 1socinski 2006索坦索坦 50mg/d4/2 (n=63)入组患者入组患者 确诊的晚期确诊的晚期nsclc ecog ps 0-1 既往接受既往接受1-2次化疗次化疗 近期无严重咯血近期无严重咯血 无脑转移无脑转移观察终点观察终点 肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 pfs os 安全性安全性pr9.

11、5%sd43%中位中位pfs11.3周周中位中位os23.9周周 绝大部分不良反应为轻中度绝大部分不良反应为轻中度 仅仅3例例患者垂出现肺患者垂出现肺/脑出血脑出血研究结论：索坦单药治疗晚期研究结论：索坦单药治疗晚期nsclc的的耐受良好，且活性与已获准药物相似耐受良好，且活性与已获准药物相似sockinski ma, et al. asco 2006 abstract 7001.索坦治疗晚期索坦治疗晚期nsclc的临床研究的临床研究 3brahmer 2007pr2%sd3个月个月17%中位中位pfs12.1周周 绝大部分不良反应为轻中度绝大部分不良反应为轻中度 充血性心衰、消化道出血、低镁

12、血症及低氧呼吸衰竭各充血性心衰、消化道出血、低镁血症及低氧呼吸衰竭各1例例研究结论：对于复治研究结论：对于复治nsclc患者，索坦连续给药治疗的安全性可接受，并患者，索坦连续给药治疗的安全性可接受，并初步证实了活性，这些数据支持索坦与其他方法联合治疗初步证实了活性，这些数据支持索坦与其他方法联合治疗nsclcbrahmer jt, et al. asco 2007 abstract 7542.索坦索坦 37.5mg/d4周周/周期周期 (n=47)入组患者入组患者 iiib/iv期期nsclc 既往既往1-2次化疗次化疗 ecog ps 0-2 无脑转移无脑转移 近期无严重咯血近期无严重咯血

13、足够器官功能足够器官功能主要终点：主要终点：orr次要终点：次要终点： pfs os 安全性安全性中位年龄中位年龄60岁；男岁；男(%)：57；ecog ps0/1/2(%)：49/49/2腺腺/鳞鳞/其他其他(%)：53/15/32；中位索坦治疗周期：；中位索坦治疗周期：3(1-10)索坦治疗晚期索坦治疗晚期nsclc的临床研究的临床研究 4novello 2010 25%患者减量至患者减量至25mg/d 3-4级：乏力级：乏力8%，消化不良，消化不良9%，严重神经毒性，严重神经毒性9% 没有出现颅内出血没有出现颅内出血研究结论：初步结果证实索坦的连续给要研究结论：初步结果证实索坦的连续给要

14、方案对于脑转移的方案对于脑转移的nsclc患者具有一定的患者具有一定的治疗效果治疗效果novello s, et al. asco 2010 abstract 7581. 索坦索坦 37.5mg/d4周周/周期周期 (n=64)入组患者入组患者 晚期脑转移晚期脑转移nsclc 既往既往 2次全身治疗次全身治疗 既往接受既往接受wbrt治疗治疗观察终点观察终点 肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 pfs os 安全性安全性中位年龄中位年龄61岁；男岁；男(%)：61；ecog ps0-1/2(n)：63/1既往全身治疗既往全身治疗(%)：83，中位索坦治疗周期：，中位索坦治疗周期：2(1-13)sd27%

15、sd (可测量脑转移病灶可测量脑转移病灶)26% 6/23中位中位pfs9.4周周中位中位os26周周颅内颅内pr4% 1/23索坦治疗晚期索坦治疗晚期nsclc的临床研究的临床研究 5刘晓晴刘晓晴 2010pr23.1%sd46.2%索坦索坦 25-50mg/d4/2 (n=13)入组患者入组患者 确诊的晚期确诊的晚期nsclc ecog ps 1-3 既往接受既往接受 3次化疗次化疗观察终点观察终点 肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 pfs os 安全性安全性中位年龄中位年龄58岁；男岁；男(n)：6；腺；腺/bac：12/1ecog ps1/2/3(n)：7/5/1 绝大部分不良反应为轻中度绝大

16、部分不良反应为轻中度 3-4级高血压、贫血、血小板减少、味觉减退各级高血压、贫血、血小板减少、味觉减退各1例例研究结论：既往接受过多次研究结论：既往接受过多次(包括化疗和包括化疗和egfr-tki)治疗的晚期治疗的晚期nsclc患者患者仍可能从索坦治疗中获益，并且耐受性良好仍可能从索坦治疗中获益，并且耐受性良好liu x, et al. asco 2010 abstract e18139.临床获益的患者特征分布临床获益的患者特征分布pr患者n=9中位年龄(范围) (岁)53 (29-73)男性 (%)78吸烟 (%)78组织学类型：腺癌/鳞癌89/11疾病分期：iiib/iv22/78tki治

17、疗：厄洛替尼/吉非替尼/无 (%)22/22/56中位缓解持续时间(范围) (周)44 (4-180)gu p, et al. med oncol 2010.pr9%sd32%索坦治疗晚期索坦治疗晚期nsclc的临床研究的临床研究 6韩宝惠韩宝惠 2010sunitinib in combination with erlotinib for the treatment of advanced/ metastatic non-small cell lung cancer (nsclc): a phase iii studygv scagliotti,1 m krzakowski,2 a szcz

18、esna,3 j strausz,4 a makhson,5 m reck,6 l tye,7 p selaru,7 rc chao,7 r govindan8 1university of turin, department of clinical and biological sciences, orbassano (turin), italy; 2the maria sklodowska-curie memorial cancer center institute of oncology, warsaw, poland; 3regional lung diseases hospital,

19、 otwock, poland; 4koranyi national institute for pulmonology budapest, hungary; 5moscow city clinical hospital of oncology, moscow, russian federation; 6hospital grosshansdorf, department of thoracic oncology, grosshansdorf, germany; 7pfizer oncology, clinical development, la jolla, ca, usa; 8washin

20、gton university school of medicine, st louis, mo, usa 随随机机安慰剂安慰剂 + 厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天nct00457392舒尼替尼舒尼替尼 37.5 mg/天天 + 厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天/期的期的 nsclc分层因素分层因素吸烟史吸烟史既往使用贝伐单抗既往使用贝伐单抗egfr 状态状态主要终点主要终点: ossun1087研究设计研究设计pfs*研究者评价单侧 (分层对数秩检验su = 舒尼替尼; e =厄洛替尼; p = 安慰剂1.00.80.60.40.200481216202428月月48014066351

21、87248012156391893事件数su + ep + esu + ep + e中位数中位数, 月月 (95%ci)3.6 (3.00, 3.70)2.0 (1.90, 3.00)hr (95% ci)0.803 (0.690, 0.935)p 值值0.0023pfs 95%ci两组基两组基本无重复，提示本无重复，提示pfs方面方面 su+e显显著优于单用著优于单用e无进展生存率无进展生存率 舒尼替尼厄洛替尼显著舒尼替尼厄洛替尼显著降低降低20%的进展风险的进展风险orr舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼(n=480)安慰剂安慰剂 +厄洛替尼厄洛替尼(n=480)orr, % (95%

22、ci)* 10.6 (8.01, 13.73) 6.9 (4.78, 9.52) 双侧，双侧， p-值值0.0471最佳疗效最佳疗效, %完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展未评估未评估1.09.632.332.524.506.928.147.917.2中位数中位数 (范围范围) 缓解期缓解期, 周周39.6 (31.3, 48.9)32.3 (24.2, 48.0)*完全缓解 + 部分缓解包括没有评价，未测定和未确定完全缓解和部分缓解患者的计算os生存率生存率1.00.80.60.40.20061218243036月月48029818388280480284170

23、89291事件数su + ep + esu + ep + e中位数中位数, 月月 (95%ci)9.0 (8.4,10.2)8.5 (7.4, 9.8)hr (95% ci)0.922 (0.7971.067)p 值值0.1388单侧 (分层对数秩检验)su = 舒尼替尼; e =厄洛替尼; p = 安慰剂舒尼替尼治疗难治性（舒尼替尼治疗难治性（/期）期）nsclc仍可获得理想的疗效仍可获得理想的疗效*:舒尼替尼+厄洛替尼# 厄罗替尼socinski ma et al. j clin oncol 2008; 26:650-656 gu p, et al. med oncol 2010.scag

24、liotti gv, et al., et al. ann oncol 2010; 23(s8):viii1-viii12. lba6.0102030405060socinski et alsun 1087han,et al.52.5%42.3%*41%n=63n=437n=22舒尼替尼治疗舒尼替尼治疗难治性难治性晚期晚期nsclc dcr超过超过41%舒尼替尼治疗未经选择的舒尼替尼治疗未经选择的难治性难治性晚晚期期nsclc mpfs 超过超过11.3周（周（doc* 8.5周）周）01020socinski,et alhan,et alsun1087n=63n=437n=2211.3w15

25、.4w*11.8wsun1087亚组分析：亚组分析： 亚裔患者亚裔患者另一个另一个gefitinib？亚组分析亚组分析: os01234hr倾向于舒尼替尼倾向于舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼倾向于性安慰剂倾向于性安慰剂 +厄洛替尼厄洛替尼非鳞: 腺癌, 大细胞或气管肺泡癌hr: hr率舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼vs.厄洛替尼厄洛替尼(n=960)持续吸烟者持续吸烟者 (n=774)永不吸烟者永不吸烟者 (n=186)既往贝伐单抗治疗既往贝伐单抗治疗 (n=96)既往无贝伐单抗治疗既往无贝伐单抗治疗(n=864)年龄年龄 1 化疗化疗 (n=269) iiib期期 (n=74) iv期期

26、 (n=886)鳞状细胞癌鳞状细胞癌 ，组织学组织学(n=270)非鳞状细胞癌非鳞状细胞癌 ，组织学组织学(n=568) hr(95% ci)0.927(0.801, 1.072)0.944(0.805, 1.106)0.870(0.606, 1.248)0.725(0.457, 1.148)0.956(0.820,1.114)0.845(0.703, 1.016)1.089(0.857, 1.385)0.814(0.678, 0.978)1.096(0.863, 1.393)0.567(0.333, 0.965)1.060(0.896, 1.254)0.574(0.365, 0.902)0.

27、826(0.476, 1.434)0.888(0.693, 1.139)0.948(0.792, 1.135)0.954(0.804, 1.133)0.833(0.631, 1.101)1.118(0.644, 1.943)0.916(0.788, 1.065)0.935(0.718, 1.219)0.943(0.777, 1.143)sunitinib + erlotinib (n=52)erlotinib (n=51)survival status (n %)diedalive/censored24 (46.2)28 (53.8)36 (70.6)15 (29.4)survival tim

28、e (months)50% (median)- (13.40, -)9.4 (7.20, 15.40)survival probability at 1 year (95% ci)0.68 (0.535, 0.792)0.43 (0.292, 0.559)hazard ratio (sunitinib + erlotinib vs. erlotinib)95% ci for hazard ratiop-value0.5320.310, 0.9140.0101sun1087亚裔人群分析：亚裔人群分析：ossunitinib + erlotinib (n=52)erlotinib (n=51)be

29、st overall response (n %)complete responsepartial responsestable diseaseprogressive diseasenot evaluable*1 (1.9)19 (36.5)14 (26.9)17 (32.7) 1 (1.9) 07 (13.7)14 (27.5)25 (49.0)5 (9.8)objective response rate (%) 95% cip-value20 (38.5)(25.30, 52.98)0.00837 (13.7)(5.70, 26.26)sun1087亚裔人群分析：亚裔人群分析：orrl舒尼替尼联合厄罗替尼二线治疗nsclc orr接近40%多靶点药物多靶点药物nsclc的差异的差异单药治疗单药治疗ns