临床流行病学重点

1、临床流行病学重点一. 绪论临床流行病学的研究内容：疾病诊断疗效评价探讨病因循证医学卫生经济学评价临床决策分析探索疾病的病因-描述性研究：A描述性研究（三间分布：时间 地点 人群；常规资料，临床）B.形成假设 C 检验假设（分析性研究和实验性研究）D 病因推 断探索疾病的病因-分析性研究探索疾病的病因-实验性研究卫生经济学评价：成本效果分析成本效益分析成本效用分析临床流行病学研究方法：设计、测量和评价科研设计的内容：科研目的和科研假设的确定科研设计方案的确立研究对象的选择研究因素、研究指标的确定资料收集数据的处理 研究质量的控制科研设计方案：描述性研究分析性研究实验性研究理论性研究描述性研究：病

2、例分析现况调查分析性研究病例对照研究 队列研究实验性研究 临床试验理论性研究病因/ 危险因素的研究备选方案 ： 随机对照试验 病例对照研究 队列研究 描述性研究 （其中随机对照论证强度最高，描述性研究可行性最高） 预后研究的研究备选方案 ：队列研究 病例对照研究 描述性研 究（其中队列研究论证强度最高，描述性研究可行性最高） 防治性研究的研究方案： 随机对照论证强度最高 研究对象的标准：诊断标准、纳入标准、排除标准 研究对象分组方法：A.临床试验研究：采取试验措施 ？一一实验组对照组； 随机分 组B 病例对照研究：患病？ 病例组 对照组C. 队列研究 : 暴露？ 暴露组和非暴露组研究因素和指标

3、的确定 ：进行设计时要确定具体研究因素及其强 度、单因素或多因素， 以及研究因素的不同暴露水平和研究因素的实 施方法等内容。确定效应指标 ：发病率 死亡率 治愈率 有效率 缓解率 复发率 毒副作用体征的改变实验室测定结果等 在选用具体指标时要考虑指标的：关联性 特异性 客观性 真实性 可靠性研究质量的控制：随机误差偏倚（选择偏倚信息偏倚混杂偏倚）二. 描述性研究描述性研究：客观地描述疾病或某种健康状态在人群中的分布以及发 生、发展的规律。揭示的暴露与疾病间的统计学关联仅能作为因果推断的线索，是因果关系探索过程中的第一步，一般事先不设对照 组，描述性研究的主要研究类型：现况研究/横断面研究纵向研

4、究生态学研究现况研究：在特定的时点或时期内，描述疾病或健康状态在某一特定 范围的人群中的分布，探索某些因素与疾病或健康状态的关系。时间越集中越好；测量指标以患病率为主；现况研究只能为因果联系提 供线索现况研究的目的心掌握目标群体中疾病或健康状态的分布 （测量指标以患病率为主）心提供疾病的致病因素的线索心确定高危人群（普查、筛检）为防制措施及其效果的评价提供有价值的信息现况研究的种类普查（census）抽样调查（samplingsurvey)普查 在特定时点或时期，对特定范围内的全部人群（总体）进行调杳。优点：不存在抽样误差，确定调查对象容易普及医学卫生知识缺点：工作量大，工作人员多，工作不易细

5、致，质量难以控制，消耗人力物力财力，不适于患病率低、无简便易行诊断手段的疾病适用情况：疾病的早期发现、诊断和治疗抽样调查：通过抽样方法，对特定时间、特定范围内人群的一个代 性样本的调查，以样本人群的调查结果来推论其所在总体的情况， 既: 疾病或者健康状态等的分特征抽样调查的优点：省时间 省人力物力财力 工作易于做得细致；缺点：设计、实施、资料分析较普查复杂，重复或遗漏不易被发现患病 率太低的疾病也不适合抽样调查分为：非随机抽样和随机抽样（如系统抽样）随机抽样：总体中每一个对象都有同等的机会被选中作为研究对象 保证样本的代表性抽样误差的大小取决于：随机抽取的样本量，观察个体间的变异程度如：调查某

6、城市初中生的吸烟情况，将全市中学生按质量分为好、中、差三层，每层抽出若干学校，再在抽出的学校中，按年级分成三层， 每个年级按整群抽样抽取若干班进行全部调查。分析：这是一个多级抽样设计的实例。其中采用了单纯随机抽样、分 层抽样、整群抽样现况研究中常见的偏倚：选择偏倚信息偏倚选择偏倚：无应答偏倚 幸存者偏倚 导致研究样本缺乏代表性， 研究结果无法外推信息偏倚：调查对象引起的偏倚 调查偏倚 测量偏倚 现况研究的资料分析：按不同空间、不同时间、不同人群特征、或是 否暴露于某个研究因素分组， 描述不同组的患病率水平， 并进行比较 现况研究的缺点： 难以确定暴露与疾病的时间顺序； 研究某个时 点上的患病情

7、况， 不能获得发病率资料； 难以调查死亡病例、 病程短、 已痊愈的病例现况研究中常见偏倚的控制： 严格遵照抽样方法要求，确保随机化原则 提高研究对象的依从性和受检率 正确选择测量工具和检测方法 培训调查员，统一标准和认识 作好资料的复查复核工作 选择正确的统计分析方法，辨析混杂因素 纵向研究：也称随访研究， 对一特定人群进行定期随访，是无对照研 究生态学研究： 在群体水平上研究某种因素与疾病之间的关系， 以群体 为单位，提供病因线索 : 慢性病病因学研究、 探讨环境因素与疾病或 健康状态间的关系生态学描述性研究实例 ：描述胃癌在全国各地区的分布，发现沿海地区的胃癌死亡率较其他地区高。提出沿海地

8、区环境中如饮食结构 等可能是胃癌的危险因素之一。烟草摄入与肺癌死亡；饮食摄入与缺血性心脏病、动脉粥样硬化死亡生态学谬误：无法将特定个体的暴露与疾病状态联系起来。生态学研究的优点：对于个体的暴露剂量无法测量的情况，生态学研 究是唯一可供选择的研究方法；对病因未明疾病的病因学研究可提供 病因线索，可对人群(综合性)干预措施进行评价三. 临床流行病学测量指标1998年，在某镇新诊断200名糖尿病患者，该镇年初人口数为 9500 人，年末人口数为10500人，年初该镇有800名糖尿病患者，在这一 年中有40人死于糖尿病。问题：1. 1998年该镇糖尿病的发病率2. 1998年该镇糖尿病的死亡率3. 1

9、998年该镇糖尿病的病死率4. 1998年1月1日该镇糖尿病的患病率5. 1998年12月31日该镇糖尿病的患病率答：1.1998 年该镇糖尿病的发病率：200/(9500+10500)/2-800=2.17%2.1998 年该镇糖尿病的死亡率:40/(9500+10500)/2=0.4%3.1998 年该镇糖尿病的病死率40/1000=4%4.1998 年1月1日该镇糖尿病的患病率800/9500=8.42%5.1998 年12月31日该镇糖尿病的患病率(1000-40)/10500=9.14%某乡2000年末为22000人，2001年末为23000人，2000年留下确诊 肝癌病例数为20人

10、，2001年新发生病例数50人，该年肝癌死亡人 数为35人，计算2002年元旦零时肝癌的现患率，2001年肝癌的发 病率、患病率、死亡率及病死率。? 2002年元旦零时肝癌的现患率 二（20+50-35）/23000=0.15%? 2001 年肝癌的发病率=50/ （22000+23000 /2=0.22%? 患病率二（20+50）/（ 22000+23000 /2=0.31%? 死亡率=35/ （ 22000+23000）/2=0.16%?病死率 35/（ 50+20）=50%某工厂有10000人，2004年底留下的甲型肝炎病人 30人，2005年新 发生甲型肝炎病人210人，其中9月份因饮

11、用水被污染发生甲型肝炎 暴发发病有110人，请问根据上述资料可计算哪些流行病学指标？其 结果如何？? 发病率=210/10000=2.1%? 患病率二（210+30）/10000=2.4%? 九月份罹患率=110/10000=1.1%某一居民区共有3000人，原有慢性肝炎患者10人，在一次甲肝流行 中，发生了新病人50人。随后对居民区进行的普查表明：这50人中， 有40人是初发病例，10人是续发病例，且在流行期中，接触者达200 人。根据上述资料，请计算患病率、罹患率和续发率。? 患病率二（10+50） /3000=2% 罹患率=50/3000=1.67% 续发率= 10/200=5%四. 实

12、验流行病学必须清楚流行病学的研究方法描述流行病学-现况研究生态学研究-产生假设分析流行病学-病例对照研究队列研究-检验假设实验流行病学-临床实验现场实验-验证假设实验流行病学 是以人群为对象的实验性研究：将来自同一总体的研 究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预 措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别 及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、试验性研究方法。 实验流行病学的特点：前瞻干预随机对照实验流行病学研究的三大基本原则：随机对照盲法随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组 具有可比性，避免主观安排带来的偏性；总体的每

13、一个观察单位都有 同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组必须严格遵照随机安排表随机化分组方法：简单随机 分层随机 整群随机设立对照的意义是消除非试验因素干扰而产生的混杂和偏倚.设立对照的原因：不能预知的结局向均数回归霍桑效应（Hawthorneeffect ）安慰剂效应(placebo effect )潜在的未知因素的影响霍桑效应：一般，对疗效产生正向效应的影响安慰剂效应：某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效 应，常用的对照方法：标准对照安慰剂对照 交叉对照 自身前后对照标准对照：以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较 安慰剂对照：不含活性成分的制剂，剂型和外观尽量

14、与实验药物相同。交叉对照：两组受试者使用两种不同的处理措施， 然后互相交换处理 措施。自身前后对照：比较同一组病人用药前后指标的变化，盲法是为了去除主观心理因素对研究结果产生的干扰作用. 单盲 双一盲二盲单盲：避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性实验流行病学实验的分类：临床实验 现场实验社区实验临床试验的研究对象是病人，以个体为单位进行分组的实验方法，病人包括住院和未住院的病人。随机化临床试验RCT就是此类试验中应用最广的一种。现场试验是在实地环境下进行，以尚未患所研究疾病的人作为研 究对象。常用于评价疾病预防措施的效果。为了提高试验的效率，通 常在高危人群中进行研究。社区试验，也有人称为

15、社区干预项目，是以未患所研究疾病的人 群作为整体进行实验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价流行病学实验病人退出的原因：不合格（入选后剔除）不依从 （自行退出） 失访不依从的原因： 原因 : 副作用、不感兴趣、研究对象的情况发生改 变（如病情加重；对治疗的误解，参与的不便，花费； 提高依从性的方法：选择易受鼓动的患者 对受试者的指导要简单、易懂 缩短干预 治疗的时间采取鼓励措施（免费治疗及检查等） 与参与者保持频繁联系，提醒 用药 失访的原因：研究对象因迁移或与本病无关的其它疾病死亡等造成失 访退出的处理：不合格，保留在原组，进行 ITT 原则；不依从，不能剔除，应在原组 采用 IT

16、T 分析，应调查不依从的原因与程度并做详细记录；失访，调 查失访的原因，详细记录失访的时间 ITT分析：又叫做项目效应分析，指所有病人被随机分配到 RCT中的任何一组， 不管他们是否完成实验， 或者是是否真正接受了该组治 疗，都保留在原组进行结果分析也就是，虽然在对照组比治疗组中有更多的病人没有坚持完成试验， 但所有的病人都根据最初的分组进行分析 优点：保留随机化分配的优点，即两组可比性， 使结论更可靠。 PP分析：又称为完成治疗分析，是对符合方案集做出的分析总结,符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组 标准。它只考虑完成了指定治疗的病人进行比较，去除实际已改变 了原先R

17、CT分组指定的治疗内容的患者相对效应评价：相对危险度（RR 比值比（OR相对危险度减少值（RRR绝对效应评价：绝对危险度减少值（ARR流行病学实验的优点：随机化分组使两组可比性强，减少了偏倚； 实验过程标准化强；时间顺序合理，可进行因果推断；缺点：设计实 施比较复杂，可操作性不强；选择对象的代表性有一定的局限；随访 时间长，会出现不依从现象；有时设计伦理学问题 多中心临床实验：指由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单 位的研究者合作，按同一试验方案进行的临床试验。它应该注意的问题：多中心要齐心协力合作；有充足的研究资金作为 保障；必须有科学、合理和可行的试验设计方案。规定在研究计划执 行前

18、、执行中分阶段定期交换信息，统一步调，一旦发现一个分中心 发生了偏离，需及时纠正；对测量结果要有质量控制，对于分中心工 作人员事先应充分培训；收集数据的表格必须统一，量化的含义必须 明确；必须加强每个分中心人员的工作责任心；对于病例的剔选标准， 各分中心工作人员必须有统一的理解。五. 诊断实验诊断试验的范畴：各种实验室检查，影像诊断，仪器检查，病史和体征获得的临床资料诊断试验的评价就是 将待评价的诊断试验与诊断目标疾病的标准 方法即“金标准” (gold sta ndard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法，也称为标

19、准诊断诊断实验选择的研究对象：病例组 :用金标准确诊有病的病例， 对照组:用金标准证实没有目标疾病的其他病例， 特别是与该病容易 混淆的病例，正常人一般不宜纳入对照组 4诊断试验的评价：真实性评价 可靠性评价收益评价评价真实性的指标：灵敏度 假阴性率 特异度 假阳性率 诊断指数 正确指数评价可靠性的指标：符合率、一致性分析 Kappa分析，用于评价不同医生之间或同一医生不同时间对同一结局判断的一致性程度，K值0.75为一致性极好。 Kappa值(K)=实际一致性/非机遇一致性Kappa值四格表数据直接计算法：K=2 (ad-bc) /(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)诊断试验的收益评价

20、：预测值 邙日性阴性预测值、卫生经济学评价：成本效果成本效益(经济效益和社会效益)成本效用分析提高试验收益的办法一. 选择患病率高的人群（高危人群）二.选用高灵敏度的试验三. 采用联合试验并联: 提高灵敏度串联: 提高特异度并联试验同时做几个试验 , 只要其中有一项出现阳性就判为阳性或全部 出现阴性时才判为阴性。 其负面影响是增加了误诊带来的负担。 适用 于急需做出诊断或现有试验灵敏度都不太高的情况。 串联：用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。先后做几个 试验,全部结果阳性才判断为阳性 ,或只有一项阴性就判断为阴性 , 并 停止试验。 可提高特异度 诊断性试验评价举例心电图活动平板运动

21、试验与冠状动脉造影结果对照分析 摘要：作者以冠状动脉造影为标准诊断冠心病，并对 101 例患 者进行了心电图活动平板运动试验，以评价运动试验对冠心病 的诊断价值。发现运动试验诊断冠心病的敏感性（敏感度）为 85.29%，特异度为 82.09%，表明心电图活动平板运动试验是目 前诊断冠心病较理想的非创伤性检查方法。诊断标准：冠脉造影发现冠状动脉管径狭窄 >50% 检测对象： 进行活动平板试验的患者 1840 例，其中做冠脉造影 者 101 例方法：MECACA大型平板运动心功能检测系统，Bruce方案1. 运动前及运动停止后每隔 12分钟记录 12 导联心电图， 直至6分钟终止或延迟至ST

22、段开始恢复。2. 阳性判断标准：运动中或运动后心电图出现 J 点后 60ms ST 段水平或下斜型下移 >=0.1mV 或呈损伤型抬高 0.2mV 或运动诱发典型心绞痛 （由心血管专科医师判断 ） 。 评价：1. 是否采用盲法将诊断性试验与标准诊断作过对比研究？ 不详。作者采用了目前国际上通用的 “金标准” 冠脉 造影术，而且将运动心电图试验结果与金标准进行了对 比。未提及是否用盲法。2. 被检查的病例是否包括各型病例及个别易混淆的病例？ 不详。作者未提到如何纳入病人， 也未提到病人为什么做 运动心电图或冠脉造影。3. 病例的来源和实验安排是否做了叙述？没有4. 诊断性试验的重复性如何？

23、未报道重复性试验结果5. 试验中所确定的正常值是否可靠？ 较可靠，从试验结果的假阳性及假阴性率来看， 正常值较 可靠6. 试验步骤叙述是否明确，能否进行重复试验？ 试验步骤叙述清楚，应该能进行重复试验7. 该试验的实用性如何？难以评价， 可能有一定的实用性。 作者应重新设计， 以得出可靠结论。阅读和评价有关诊断试验的文献研究结果是否真实？是否同参照标准进行独立的盲法比较研究人群是否包括临床上试验该试验的各种病人所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施诊断试验的方法描述是否详细，能否重复研究结果是什么？验前概率、似然比、灵敏度、特异度研究结果是否有助于我的病人能否改变我对病人的治疗，最后给病

24、人获益，是否可以推广应用六. 偏倚及其控制偏倚：随机误差以外的，可导致研究结果与真实情况差异的系统误差。偏倚或偏向正方向，使原来的真实值被夸大，或偏向负方向，使真实值被缩小，偏倚的种类1、选择偏倚2、信息偏倚3、混杂偏倚选择偏倚在病例对照研究与现况研究中为常见。A入院率偏倚；B现患-新发病例偏倚，也称奈曼偏倚，某些病人在患病后，有可能会改变其原来的某些因素的暴露状况， 这样用于研究的病例类型（现患病例）与队列研究或实验研究的病例不同，C无应答偏倚：观察性研究或实验性研究中均可发生，如：研究对象 不了解研究的目的，调查内容不当，对象不能正确理解研究内容D. 志愿者偏倚E. 失访偏倚：前瞻性队列研

25、究以及临床试验中选择偏倚的控制 慎重进行研究设计，明确病例和对照的定义，随机的原则，严格纳入 标准和排除标准，设立对照、配对(Matchi ng ),提高应答率和随访率 信息偏倚 ： 又称观察偏倚，是指在研究的实施阶段从研究对象获取研 究所需的信息时所产生的系统误差。信息偏移的种类：回忆偏倚，报告偏倚，诊断怀疑偏倚 暴露怀疑偏倚 , 信息偏倚的控制 ：盲法 收集客观指标的资料 制定明确的判断结果或暴露因素的方 法 培训研究人员，统一研究方法，反复测量的方法 混杂偏倚或称混杂 (confounding) ，是指在流行病学研究中，由于一 个或多个潜在的混杂因素 (confounding facto

26、r) 的影响，掩盖或夸大 了研究因素与疾病(或事件)之间的联系，从而使两者之间的真正联 系被错误地估计。混杂偏倚的控制 ： 限制 匹配 随机化七. 预后研究影响疾病预后的因素：疾病本身的特点，早期诊断早期治疗，患者 本身情况，依从性，医疗条件按，社会家庭因素预后研究的最佳研究方案是队列研究， 包括回顾性队列研究和前瞻性 队列研究。疾病预后评定研究包括描述疾病的治愈率、 病死率、缓解率、复发率、 致残率、生存率等，其基本设计方案是纵向的描述性研究 队列研究设计应用于预后研究的优缺点优点：可以追踪一个或多个队列 在观察多种类型疾病转归 可同时论证多因多果的联系 记录客观，论证力强 缺点：随访时间很

27、长 要对没一个研究对象全程随访 失访的问题 疾病预后研究设计应注意事项1. 队列研究的起始点亦即零点时间2. 研究对象的来源与分组3. 随访与失访生存率：常用于评价长病程致死性疾病的预后 , 如评价肿瘤的预后常 用 5 年生存率。生存分析又称时间效应分析。 生存分析的基本概念：（一）失效事件（二）截尾值 符号“”表示（三）生存时间 符号 " t" 表示（四）生存率 符号 " nP0" 表示 生存分析单因素分析常用的方法有：直接法 间接法寿命表法 Kaplan Meier 法 直接法：临床上评价癌症的治疗效果常用 5 年生存率，其意义为“癌 症患者经治疗后

28、 , 能存活 5 年的概率”。间接法进行生存分析， 首先要对病例进行前瞻性队列研究， 随访观察 要以某一规定的起始点开始 ,如发病日期、确诊日期、治疗开始 ( 或 手术 ) 日期，每一对象随访观察的起始点务必相同。 随访观察的终止 目标和终止日期也务必要有统一规定， 如随访观察到某月末或某年末 截止，以死亡时间为终点。实际操作时随访结果可能有四种情况 :(1) 死于或复发于本病 ; (2) 死于其他疾病 ;(3) 观察到规定截止时间尚存活 ( 未复发 ); (4) 失访。 预后研究中的常见偏倚：失访偏倚 零时刻不当的偏倚 预后研究中偏移的控制：随机化 限制 匹配 分层 标准化 多因素分析法(C

29、OX回归：比例 风险模型)疾病预后研究的评价原则 ：1. 被研究的对象是否都处于疾病的早期或处于疾病的同一阶段；2. 研究对象的来源是否作了详细说明；3. 是否访问了全部纳入的病例；4. 是否采用了客观的预后指标；5. 判断结局是否采用了盲法；6. 是否校正过影响预后的其他因素。关于病例对照研究病例对照研究 是一种用于分析暴露和疾病 （或临床事件） 之 间因果关系的分析性研究设计方案。它选择具有所研究疾病 （或临床事件） 的一组病人组成病例 组与一组无此病（或该临床事件）的对照组，调查他们过去的暴露情 况然后比较两组的暴露比或暴露水平的差异， 以研究该疾病 （或该临 床事件）与暴露的关系。如果病例组的暴露比或暴露水平明显高于对照组， 则认为该暴露因 素与疾病或临床事件有关联。病例对照研究有下列特点 ：1. 病例组与对照组是已经自然形成的，并非研究者能主观控制的；2. 是回顾性研究3. 从因果关系的角度看，