小儿多动症治疗的最优选择

1、公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009adhd 和和 生活质量生活质量托莫西汀的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的安全性数据来自 dsm-iv-tr. american 美国精神病学协会. 2000. 学龄儿童发病率为 3-7% 7岁前发病 症状必须在2个或2个以上场合出现 (如，家庭，学校，诊室 ) 对日常生活产生严重影响 症状随年龄而变化，大部分患者症状持续终生 (大约 75%)公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009 常粗心大意而犯错常粗心大意而犯错 维持注意力困难维持注意力困难 和别人交谈似乎没有听到和别人交谈似乎没有听到 有始无终有始无终 回避回避/讨厌需要集中

2、精力的讨厌需要集中精力的活动活动dsm-iv-tr. 美国精神病学协会. 2000. 存在组织问题存在组织问题 丢失重要物品丢失重要物品 容易分心容易分心 日常活动中容易遗忘日常活动中容易遗忘必需必需 下列症状中的下列症状中的6条，持续时间条，持续时间 6个月个月, 症状症状与年龄不相符且与发育水平不相称与年龄不相符且与发育水平不相称公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009 多动多动 扭动不安和坐卧不宁扭动不安和坐卧不宁 常在需要安坐的场合离开常在需要安坐的场合离开座位座位 过度奔跑攀爬过度奔跑攀爬 不能安静的玩耍，工作不能安静的玩耍，工作 “不停活动不停活动” / “有发动机有发动

3、机驱动驱动” 说话过多说话过多 冲动冲动 经常他人的问题还没说完经常他人的问题还没说完就急着回答就急着回答 不能排队等候不能排队等候 常打断别人或打扰别人常打断别人或打扰别人必需必需 下列症状中的下列症状中的6条，持续时间条，持续时间 6个月个月, 症状症状与年龄不相符且与发育水平不相称与年龄不相符且与发育水平不相称dsm-iv-tr. 美国精神病学协会. 2000.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009教育 *高中教育低于正常人群(61.8% ：98.7%)大学教育率降低 (9.1% ：68%)学习障碍发生率增高 (45.5% ：1.3%)休学或被开除 (70.9%：21.3%)

4、*此为此为milwaukee 研究中的结果研究中的结果barkley ra, 等. 成人adhd : 让科学说话. new york, ny: guilford 杂志; 2008.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009健康与生活方式*饮食习惯更差 (89% ： 58%)睡眠问题更多 (52% ：14%)烟草使用更多 (57% ：35%)非处方药使用增高 (45% ： 24%)情绪问题更突出 (32%： 3%) 与正常人群相比较，adhd患者出现健康及生活方式问题更高，发生心血管疾病，癌症等风险更高，寿命更短(coghill 等., 儿童青少年精神心理健康学, 2:31,2008)欧

5、洲adhd儿童的父母调查 (n=910) 及无 adhd儿童父母调查 (n=995). * p.0001.有有adhd病史病史无无adhd病史病史打扰破坏性行为打扰破坏性行为 过度寻求注意过度寻求注意 攻击挑衅行为攻击挑衅行为 缺乏动力，停滞不前缺乏动力，停滞不前 冲动、冒险行为冲动、冒险行为 丢三落四丢三落四其它行为其它行为公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009核心症状核心症状 注意力不集中，课堂表现不好，成绩差 多动/冲动，打扰别人社交及情绪受损社交及情绪受损 亲子关系和同胞关系紧张 缺乏友善，共同分享与合作精神 青少年中欺弱或被欺负风险增加 情绪不稳定 处理挫折困难 共情及内

6、疚感减弱低自尊心及低领悟力低自尊心及低领悟力公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009患者患者家庭家庭3-5x 父母离异或分居11,12 2-4 x 同胞争斗13社会社会 物质滥用所致精神障碍:2 x 风险8发病年龄早9成人期戒断困难10学业与职业学业与职业46% 开除635% 退学6低职业状况7卫生保健系统卫生保健系统50% 自行车交通事故33% 急诊情况22-4 x 交通工具碰撞3-5雇主雇主 缺勤率14 和 工作效率141. discala 等., 1998; 2. liebson 等., 2001; 3. nhtsa, 1997; 4-5. barkley 等., 1993;

7、1996;6. barkley, 等., 1990; 7. manuzza 等., 1997; 8. biederman 等., 1997; 9. pomerleau 等., 199510. wilens 等., 1995; 11. barkley, fischer 等., 1991; 12. brown & pacini, 1989; 13. mash 和 johnston, 1983; 14. noe 等., 1999.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009adhd 和 生活质量托莫西汀的托莫西汀的 adhd核心症状疗效

8、核心症状疗效托莫西汀提升生活质量安全性和耐受性首个首个fda批准治疗批准治疗adhd的非兴奋剂的非兴奋剂突触前神经元多巴胺（da）去甲肾上腺素(ne)nene 转运体nene突触间隙ne receptor突触后神经元酪氨酸 da nenenene托莫西汀托莫西汀突触前神经元突触后神经元酪氨酸公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009托莫西汀：选择性作用于前额叶皮质托莫西汀：选择性作用于前额叶皮质顶叶顶叶 ne ne前额皮质前额皮质 ne 和和da纹状体纹状体伏膈核伏膈核海马海马托莫西汀作用于托莫西汀作用于ne转运体的可能脑区转运体的可能脑区*小鼠研究为基础小鼠研究为基础杏仁核杏仁核公司

9、机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009托莫西汀托莫西汀3 mg/kg i.p. pfc 和伏膈核和伏膈核;10 mg/kg i.p. 纹状体纹状体托莫西汀托莫西汀: 不增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平不增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平时间时间-101234% 多巴胺基线水平多巴胺基线水平050100150200250300350*纹状体纹状体大脑前额皮质大脑前额皮质 伏膈核伏膈核*p.05 vs 基线基线公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009哌甲酯哌甲酯: 增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平哌甲酯哌甲酯 3 mg/kg i.p.pfc, 伏膈核伏膈核,

10、 纹状体纹状体 时间时间-101234% 多巴胺基线水平多巴胺基线水平050100150200250300350*p.05 vs 基线基线纹状体纹状体大脑前额皮质大脑前额皮质 伏膈核伏膈核公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009在研究在研究 iii中中, 1.2 mg/kg/d 为固定剂量为固定剂量, 而其他研究中该剂量为滴定剂量而其他研究中该剂量为滴定剂量.托莫西汀托莫西汀 1.2 mg/kg/d a托莫西汀托莫西汀1.8 mg/kg/d安慰剂安慰剂症状改善症状改善* * p .05* p .001-18-16-14-12-10-8-6-4-20研究研究 i研究研究 ii研究研究

11、iii研究研究 iv研究研究v研究研究vi从基线到终点从基线到终点adhd rs总分减分总分减分公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009症状改善症状改善adhd rs总分总分 *p = .02p = .16p = .66p = .43studyiiiiiiiv基线到终点的平均改变基线到终点的平均改变-25-20-15-10-50托莫西汀托莫西汀哌醋甲酯哌醋甲酯长效哌甲酯长效哌甲酯安慰剂安慰剂公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009托莫西汀托莫西汀安慰剂安慰剂p .013*(n = 51)(n = 100)* p = .003, * p .001adhd rs 总分(最小平方

12、均值 95% ci)0510152025303540455055基线基线 week 2week 4week 6week 9week 12公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009duration of exposure (months)06121824mean adhd rs total (+/- se)0102030(n = 601)(n = 597)(n = 586)(n = 565)(n = 530)(n = 457)(n = 406)(n = 361)(n = 326)(n = 285)(n = 248)(n = 217) 托莫西汀治疗托莫西汀治疗2年的患者年的患者 (观察到的

13、病例观察到的病例)p .001 每个时间点与基线比较每个时间点与基线比较 治疗时间（月）治疗时间（月）公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009欧洲 adhd儿童父母的调查 (n = 910) 和无adhd儿童父母的调查 (n = 995). * p .05.打扰破坏性行为打扰破坏性行为无无adhd儿童儿童adhd儿童儿童无无adhd儿童儿童adhd儿童儿童无问题无问题无问题午饭时间午饭时间下午前半段下午前半段下午后半段，下午后半段，旁晚旁晚 夜晚夜晚睡眠时间睡眠时间0无问题无问题午饭时间午饭时间下午前半段下午前半段下午后半段，下午后半段，旁晚旁晚 夜晚夜晚睡眠时间睡眠时间无组织性行为

14、无组织性行为公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009中枢兴奋剂治疗.欧洲 adhd儿童父母的调查 (n = 910) 和无adhd儿童父母的调查 (n = 995). * p .05.无无adhd儿童儿童无药物治疗的无药物治疗的adhd患者患者6-8小时药物小时药物12小时药物小时药物 早上早上 上午上午午饭时间午饭时间下午下午前半段前半段下午后半段下午后半段旁晚旁晚夜晚夜晚睡觉睡觉时间时间其他时间其他时间无药物治疗的无药物治疗的adhd儿童：无儿童：无adhde儿童儿童p0.05.无药物治疗的无药物治疗的adhd儿童：儿童： 6-8小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂p0.05.无药物治无

15、药物治疗的疗的adhd儿童：儿童：12小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂p0.05. 6-8小时中枢兴奋剂：无小时中枢兴奋剂：无adhd儿童儿童p0.05. 6-8小时中枢兴奋剂：无药小时中枢兴奋剂：无药物治疗的物治疗的adhd儿童儿童p0.05. 6-8小时中枢兴奋剂：小时中枢兴奋剂：12小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂0.05. 12小时中枢兴奋剂：无小时中枢兴奋剂：无adhd儿童儿童p 0.05. . 12小时中枢兴奋剂：无药物治疗的小时中枢兴奋剂：无药物治疗的adhd儿童儿童p 0.05. . 12小时中枢兴奋剂：小时中枢兴奋剂：6-8小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂p 0.05. 公司机密公司机密

16、版权版权:礼来公司礼来公司2009注注: 该两图标反映的是晚上条目数评分该两图标反映的是晚上条目数评分 (8个个 条目条目) 和早上条目评分和早上条目评分(3 个条目个条目) .晚间分值晚间分值 (95% ci)上午分值上午分值 (95% ci) 治疗周数治疗周数公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009smaller (actigraphy) or no (polysomnography) increase from baseline in time to sleep onset for atomoxetine (atx) compared with methylphenidate

17、(mph)*p .001至持续睡眠时间至持续睡眠时间睡眠起始潜伏期睡眠起始潜伏期活动描记仪活动描记仪(n = 50)多导睡眠仪多导睡眠仪(n = 39)*12.139.2051015202530354045atxmphmean change in sleep onset latencyfrom baseline (min)公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009*p .05, * p .001, 相对于安慰剂相对于安慰剂注注: 与与a45, a90和和a180相比较，相比较， mph90有显著性差异有显著性差异 (p .001).*公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009

18、托莫西汀治疗adhd已有广泛研究 短期疗效显著 研究表明长期疗效 疗效持续稳定 (持续24小时以上） 无滥用风险公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2009company confidential copyright 2009 eli lilly and companyadhd 和生活质量托莫西汀对adhd核心症状的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀提升生活质量托莫西汀的安全性company confidential copyright 2009 eli lilly and company“健康相关的生活质量health-related quality of life (hrql) 是一种

19、多维度概念，指从患者和/或被观察者角度的包含与健康和功能相关的躯体、情绪、精神、社会和行为因素。”bullinger et al. z gesundheitspsychol 1994; 2:6477.company confidential copyright 2009 eli lilly and companychq: 托莫西汀治疗期间的变化托莫西汀治疗期间的变化( (3项双盲研究的汇总数据) ) *p .05 *p .001托莫西汀托莫西汀 (n = 403)安慰剂安慰剂 (n = 181)相对基线的平均变化值 perwien et al. j dev behav pediatr 2004

20、;25(4):264271.*company confidential copyright 2009 eli lilly and company托莫西汀治疗后托莫西汀治疗后chq自尊分数相对于基线的变化自尊分数相对于基线的变化p .001perwien et al. j dev behav pediatr 2004;25(4):264271.改善改善n=181n=403company confidential copyright 2009 eli lilly and companykratochvil et al. j child adolesc psychopharmacol 2007;17

21、(1):5162.p = .008p = .001p = .30p = .13n: 40 21 41 22 44 24 43 21company confidential copyright 2009 eli lilly and companychip-ce 总分(lsmean se)prasad et al. curr med res opin 2007;23(2):379394.p = .029p = .049p = .007p .001p .001n = 104n = 97company confidential copyright 2009 eli lilly and companyc

22、hip-prf 家长评估分从基线倒重点的变化家长评估分从基线倒重点的变化基线分：(means sd) atx pbo atx pbo atx pbo atx pbo atx pbo 38.0 39.0 42.8 44.6 42.5 41.8 31.7 34.1 33.2 33.114.9 14.7 12.5 11.9 12.2 11.6 15.8 15.9 9.5 10.8atx: 托莫西汀, n = 99; pbo: 安慰剂, n = 50; p值表示治疗后从基线到终点变化的差异chip-prf (家长评估家长评估)标准化分数标准化分数 (从基线的平均变化分从基线的平均变化分 95% ci)

23、-2024681012p = .81p = .20p = .50p .001p = .042舒适度舒适度弹性弹性成就成就回避危险回避危险满意度满意度托莫西汀托莫西汀安慰剂安慰剂escobar et al. j child adolesc psychopharmacol (in press).company confidential copyright 2009 eli lilly and company 托莫西汀治疗改善adhd儿童的生活质量 托莫西汀改善情绪表达和自尊 托莫西汀不仅改善adhd的核心症状，还提升adhd儿童和家长生活质量company confidential copyrig

24、ht 2009 eli lilly and companyadhd 和生活质量托莫西汀对adhd核心症状的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的安全性托莫西汀的安全性company confidential copyright 2009 eli lilly and companymosholder, fda report pid: d060163, march 3, 2006; /ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_10_01_mosholder.pdfcompany confidential copyright 2009 eli lilly and companymosholder, fda report pid: d060163, march 3, 2006; /ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_10_01_mosholder.pdfcompany confidential copyright 2009 eli lilly and companyap .05, bp .001,相对于基线期bbbb bbbb bbaaabspencer et al. j child adolesc psychpharma