原料药的质量管理华

1、上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心张张 华华2009年年7月月14日日2原料药的质量管理原料药的质量管理l原料药质量管理的基本要点原料药质量管理的基本要点l建立质量管理体系的重要性建立质量管理体系的重要性l需要注意的几个重要问题需要注意的几个重要问题3主要参考资料主要参考资料l ich q6a质量标准：新原料药和新药制剂的测试质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法、可接受标准：化学物质方法、可接受标准：化学物质l ich q7a 原料药原料药gmp指南指南l 欧洲药典欧洲药典6.0 通则：发酵产品，通则：发酵产品，p693-694一、原料药质量管理的基本要

2、点一、原料药质量管理的基本要点5原料药质量管理的基本要点原料药质量管理的基本要点l理解原料药质量对于制剂质量的理解原料药质量对于制剂质量的重要性重要性l理解原料药杂质控制的重要性理解原料药杂质控制的重要性l正确理解合格原料药的含义正确理解合格原料药的含义6原料药质量对于制剂质量的重要性原料药质量对于制剂质量的重要性l原料药质量原料药质量原料药对其预定用途的适用性，原料药对其预定用途的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性包括鉴别、规格和纯度等属性7原料药质量对于制剂质量的重要性原料药质量对于制剂质量的重要性l原料药质量对制剂质量的影响原料药质量对制剂质量的影响l粒径粒径固体制剂或混悬剂用的一些原料

3、药，其固体制剂或混悬剂用的一些原料药，其粒径大小会显著影响溶出速率、生物利粒径大小会显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性用度和（或）稳定性l多晶型多晶型不同晶型有时会影响制剂的效果、生物不同晶型有时会影响制剂的效果、生物利用度或稳定性利用度或稳定性8原料药质量对于制剂质量的重要性原料药质量对于制剂质量的重要性lgmp检查中发现的相关缺陷检查中发现的相关缺陷l某原料药的红外图谱与对照图谱不某原料药的红外图谱与对照图谱不一致，企业进行了偏差调查，认为一致，企业进行了偏差调查，认为是原料药晶型变化所致，并要求做是原料药晶型变化所致，并要求做好稳定性考察，好稳定性考察， 但未根据中国药但未根据中

4、国药典典2005版附录版附录iv c 红外分光光度红外分光光度法的要求将法定对照品和供试品处法的要求将法定对照品和供试品处理后比对，就直接判为合格并放行理后比对，就直接判为合格并放行 9原料药杂质控制的重要性原料药杂质控制的重要性l杂质杂质l包括有机、无机杂质和残留溶剂包括有机、无机杂质和残留溶剂l杂质对制剂安全性的影响杂质对制剂安全性的影响l注射剂及治疗慢性病药物对原料药杂质的注射剂及治疗慢性病药物对原料药杂质的控制更为严格控制更为严格l生化原料药中的杂质生化原料药中的杂质10示例：克林霉素磷酸酯示例：克林霉素磷酸酯l对热不稳定的药物对热不稳定的药物l60即可降解、分解出有关物质即可降解、分

5、解出有关物质（杂质）（杂质）l115 30分钟灭菌后有关物质最高分钟灭菌后有关物质最高可达可达20%l有关物质恰恰会导致不良反应有关物质恰恰会导致不良反应11合格原料药的含义合格原料药的含义l符合质量标准符合质量标准l适用于预定用途适用于预定用途l符合注册要求符合注册要求12质量标准质量标准l质量标准是一套原料药和制剂应质量标准是一套原料药和制剂应当符合被认为按预定用途是可以当符合被认为按预定用途是可以接受的标准接受的标准l质量标准是关键的质量要求，它质量标准是关键的质量要求，它由生产商提出并评价，且作为许由生产商提出并评价，且作为许可的条件经监管部门批准可的条件经监管部门批准13符合质量标准

6、的含义符合质量标准的含义原料药和（或）原料药和（或）制剂按照所列制剂按照所列分析方法测试分析方法测试时，符合所列时，符合所列的可接受标准的可接受标准14决定原料药质量的因素决定原料药质量的因素l 产品设计产品设计l 产品研发产品研发l 中间控制中间控制l gmp控制控制l 生产工艺验证生产工艺验证l 整个研发和生产所应用的质量标准整个研发和生产所应用的质量标准15确保产品质量与一致性的控制总策略确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量产品质量与一致性与一致性质量标准质量标准研发过程中确定产品完整特性研发过程中确定产品完整特性实施实施gmpgmp（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、（适合的

7、厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）原料检测、中控检测、稳定性检测等）16质量标准与产品完整特性的关系质量标准与产品完整特性的关系l选择质量标准是选择质量标准是为了确认原料药为了确认原料药与制剂质量，而与制剂质量，而不是确定其完整不是确定其完整特性特性l质量标准应当关质量标准应当关注对确保原料药注对确保原料药与制剂安全性和与制剂安全性和有效性有用的已有效性有用的已知特性知特性产品完整特性产品完整特性质量标准质量标准二、建立质量管理体系的重要性二、建立质量管理体系的重要性18国内原料药生产企业的现状国内原料药生产企业的现状l不少企业厂房设施、不少企业厂房设施、设备

8、已更新，但质设备已更新，但质量管理体系不健全量管理体系不健全l质量管理体系的缺质量管理体系的缺陷成为原料药出口陷成为原料药出口的障碍的障碍19质量管理体系包括质量管理体系包括l组织机构组织机构l各种操作规程各种操作规程l生产工艺生产工艺l资源资源l确保原料药符合预定质量与纯度确保原料药符合预定质量与纯度要求的一系列活动要求的一系列活动20质量管理体系应文件化、全员参与质量管理体系应文件化、全员参与l每个生产企业都应以文件的形式每个生产企业都应以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以建立有效的质量管理体系并予以实施实施l质量管理体系要求全体管理人员质量管理体系要求全体管理人员和操作人员积极参与和

9、操作人员积极参与21质量部门质量部门l质量部门质量部门l独立于生产部门独立于生产部门l同时履行同时履行qa和和qc职责职责l形式根据组织机构的规模的确定形式根据组织机构的规模的确定22质量部门的职责质量部门的职责l参与所有与质量有关的工作参与所有与质量有关的工作l审核和批准所有与质量有关的文件审核和批准所有与质量有关的文件不得委派给他人不得委派给他人23质量部门的职责质量部门的职责l所有原料药的放行和否决，外销中间所有原料药的放行和否决，外销中间体的放行和否决体的放行和否决l建立原材料、中间体、包装材料和标建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或否决系统签的放行或否决系统l在决定原料药放行前

10、，审核已完成的在决定原料药放行前，审核已完成的批生产记录和实验室控制记录中的关批生产记录和实验室控制记录中的关键步骤键步骤l对产品质量进行回顾分析对产品质量进行回顾分析24质量部门的职责质量部门的职责l批准：批准：l所有的质量标准和工艺规程所有的质量标准和工艺规程l所有与原料药或中间体质量相关的各种所有与原料药或中间体质量相关的各种规程规程l中间体和原料药的委托生产单位中间体和原料药的委托生产单位l对中间体或原料药质量可能造成影响的对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更各种变更l验证方案和报告验证方案和报告25质量部门的职责质量部门的职责l确保：确保：l各种重大偏差已进行调查并以解决各种重

11、大偏差已进行调查并以解决l进行自检进行自检l建立有效的体系用于关键设备的维护、建立有效的体系用于关键设备的维护、保养和校准保养和校准l物料都经过适当的检测并有测试报告物料都经过适当的检测并有测试报告l有稳定性数据支持中间体或原料药的复有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件验期或有效期及储存条件 三、需要注意的几个重要问题三、需要注意的几个重要问题27需要注意的几个重要问题需要注意的几个重要问题l工艺变更的管理工艺变更的管理l中间体和原料药的放行中间体和原料药的放行l物料的质量标准及检验物料的质量标准及检验l对主要物料生产商的审计对主要物料生产商的审计l产品质量回顾分析产品质量

12、回顾分析28工艺变更的管理工艺变更的管理l应对工艺进行充分研究应对工艺进行充分研究l应进行验证应进行验证l应注意因变更带来的产品变化应注意因变更带来的产品变化l杂质杂质l产品的质量和安全性产品的质量和安全性l必要时应向药监部门申请批准必要时应向药监部门申请批准l应事先与客户沟通应事先与客户沟通29工艺变更的管理示例工艺变更的管理示例l某企业改变某物料的某企业改变某物料的生产工艺，未事先通生产工艺，未事先通知客户（制剂生产知客户（制剂生产商），造成客户生产商），造成客户生产不出合格的产品，经不出合格的产品，经济损失超过二千万元济损失超过二千万元30发酵用菌种的管理发酵用菌种的管理l菌种的谱系图应

13、清晰、菌种的谱系图应清晰、可追溯可追溯l菌种库应足够大，以确菌种库应足够大，以确保菌种的稳定性保菌种的稳定性l应对菌种定期进行检测，应对菌种定期进行检测，以确定其适用性以确定其适用性l应重视菌种变更应重视菌种变更31发酵用菌种的管理发酵用菌种的管理lgmp检查中发现的相关缺陷检查中发现的相关缺陷la原料药目前的发酵用菌种为原料药目前的发酵用菌种为xxx，而原先产品申报时的菌种，而原先产品申报时的菌种为为yyy，无相关产品质量评价数，无相关产品质量评价数据据l企业对生产菌种分离筛选后未按企业对生产菌种分离筛选后未按规定进行菌种鉴定规定进行菌种鉴定32欧洲药典对发酵用菌种变更的要求欧洲药典对发酵用

14、菌种变更的要求l如果生产用菌种发生可导致杂质重大变化如果生产用菌种发生可导致杂质重大变化的重大变更，与此变更相关生产工艺的关的重大变更，与此变更相关生产工艺的关键步骤，尤其是纯化、分离步骤应重新验键步骤，尤其是纯化、分离步骤应重新验证。证。l重新验证包括：证明因变更而在产品中新重新验证包括：证明因变更而在产品中新出现的杂质，能通过检测得到恰当控制，出现的杂质，能通过检测得到恰当控制，如需要，应进行额外的或备选的检测并符如需要，应进行额外的或备选的检测并符合适当的限度。如果工艺或菌种的变更可合适当的限度。如果工艺或菌种的变更可导致某一已有杂质增加，应申明这种增加导致某一已有杂质增加，应申明这种增

15、加是可以接受的。是可以接受的。33欧洲药典对发酵用菌种变更的要求欧洲药典对发酵用菌种变更的要求l如果菌种的主代种子需要如果菌种的主代种子需要更换，生产工艺的关键步更换，生产工艺的关键步骤必须重新验证，验证需骤必须重新验证，验证需扩展到证明在产品的质量扩展到证明在产品的质量和安全性方面没有出现不和安全性方面没有出现不利的变化。如果改良后的利的变化。如果改良后的菌种或新的菌种用于生产，菌种或新的菌种用于生产，必须特别注意产品杂质可必须特别注意产品杂质可能出现的变化。能出现的变化。34中间体和原料药的放行中间体和原料药的放行l生产部门审核所有的批生产记录，生产部门审核所有的批生产记录，确保记录完成并

16、已签名确保记录完成并已签名l质量部门审核批生产记录的关键质量部门审核批生产记录的关键步骤和实验室控制记录步骤和实验室控制记录l重新包装贴签的中间体或原料药重新包装贴签的中间体或原料药应重新审核放行应重新审核放行35中间体和原料药的放行中间体和原料药的放行lgmp检查中发现的相关缺陷检查中发现的相关缺陷l现场检查时，无法出示钠盐鉴别现场检查时，无法出示钠盐鉴别用铂丝，无鉴别检验用试液的配用铂丝，无鉴别检验用试液的配制记录，但产品批检验记录中均制记录，但产品批检验记录中均有鉴别项记录有鉴别项记录 l3批批a原料药成品检验出现有关物原料药成品检验出现有关物质不合格后，未按偏差处理文件质不合格后，未按

17、偏差处理文件规定执行规定执行36物料的质量标准及检验物料的质量标准及检验l质量标准至少应有鉴别项目质量标准至少应有鉴别项目l回收的溶剂应有质量标准回收的溶剂应有质量标准l应注意对物料中杂质的控制，尤应注意对物料中杂质的控制，尤其是关键步骤和精制步骤使用的其是关键步骤和精制步骤使用的物料物料37物料的质量标准及检验物料的质量标准及检验lgmp检查中发现的相关缺陷检查中发现的相关缺陷lxx物料质量标准中无鉴别项目物料质量标准中无鉴别项目l无回收乙醇的质量标准无回收乙醇的质量标准l未规定回收溶剂如何使用未规定回收溶剂如何使用38物料的质量标准及检验示例物料的质量标准及检验示例l某企业生产红豆杉某企业

18、生产红豆杉提取物，用于红豆提取物，用于红豆杉胶囊的生产，提杉胶囊的生产，提取用溶剂由乙醚改取用溶剂由乙醚改为石油醚，造成病为石油醚，造成病人肾衰、溶血性贫人肾衰、溶血性贫血。血。39对主要物料生产商的审计对主要物料生产商的审计l主要物料包括主要物料包括l反应起始物反应起始物l精制用溶剂精制用溶剂l对原料药质量有重大影响的关键物料对原料药质量有重大影响的关键物料l应对主要物料的生产商进行审计应对主要物料的生产商进行审计l物料的生产工艺，如反应起始物的合成路物料的生产工艺，如反应起始物的合成路线线l溶剂中可能有的杂质溶剂中可能有的杂质40产品质量回顾分析产品质量回顾分析l对产品质量定期进行评价对产品质量定期进行评价l通常每年一次通常每年一次41产品质量回顾分析产品质量回顾分析l主要内容主要内容l关键工艺控制和原料药关键测试结关键工艺控制和原料药关键测试结果的汇总及分析果的汇总及分析l所有检验结果不符合质量标准的产所有检验结果不符合质量标准的产品批次的汇总及分析品批次的汇总及分析l所有关键偏差不符合项及其调查所有关键偏差不符合项及其调查的汇总及分析的汇总及分析42产品质量回顾分析产品质量回顾分析l主要内容主要内容l任何工艺或分析方法变更情况的汇任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析总及分析