尖端扭转性室速

1、药物性长药物性长QT和尖端扭转性室速和尖端扭转性室速规范诊断和治疗的必要性规范诊断和治疗的必要性现代重要的概念现代重要的概念l1966年年,法国学者法国学者Dessertenne根据心电图特征而首先提出扭转性根据心电图特征而首先提出扭转性室速室速 ( Torsade de Pointes， TDP)的概念的概念l尖端扭转性室速是一种特殊类型的多形室速尖端扭转性室速是一种特殊类型的多形室速l一般多形性室速与尖端扭转性室速的根本区别：一般多形性室速与尖端扭转性室速的根本区别： 是否伴有是否伴有QTQT间期延长，并有间歇依赖现象间期延长，并有间歇依赖现象 不伴有不伴有QTQT间期延长者诊断为多性室速

2、间期延长者诊断为多性室速 伴有伴有QTQT延长者诊断为扭转性室速延长者诊断为扭转性室速病例病例2窦性心律的心电图窦性心律的心电图Tdp短阵发作短阵发作Tdp持续发作持续发作间歇依赖现象间歇依赖现象lQT间期，异常间期，异常u波随前一次波随前一次RR间期不等出现规律的变化间期不等出现规律的变化，即所谓短，即所谓短长长短周期变化短周期变化 长间歇后长间歇后QT更长，更长，T,u波异常更明显波异常更明显 间歇越长，其后发生室早或间歇越长，其后发生室早或Tdp的可能越大的可能越大 产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏后的代偿产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏后的代偿间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心

3、律不齐所致间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心律不齐所致 细小的细小的RR变化可引起很明显的变化可引起很明显的T，u异常异常间歇依赖现象间歇依赖现象长间歇长间歇长间歇后的长间歇后的Tu波波短间歇短间歇短间歇后的短间歇后的Tu波波长间歇长间歇长间歇后长间歇后Tu，并诱发，并诱发TdpTdP发作发作间歇依赖性间歇依赖性T波波QT延长的原因延长的原因l先天性先天性QT延长综合征延长综合征 为遗传性疾病，由基因突变所致为遗传性疾病，由基因突变所致 在人类的在人类的12个有关长个有关长QT的易感基因中发现了约的易感基因中发现了约1000中不同的基因突变中不同的基因突变 主要涉及钾通道，但也有晚钠通道主要涉及钾

4、通道，但也有晚钠通道l获得性获得性QT延长：延长： 有诱发因素有诱发因素 部分也与基因表达有关：部分也与基因表达有关：hERG基因表达的抑制基因表达的抑制 获得性长获得性长QT综合征的原因综合征的原因l心源性心源性 心律失常（完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常），心肌缺血 ，心肌炎，低体温l代谢性代谢性 电解质紊乱（ 低钾血症, 低镁血症, 低钙血症），可卡因或有机磷化合物中毒，酗酒，神经性厌食症或贪食症，甲状腺功能低下，液体蛋白饮食l神经源性神经源性 脑血管意外，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病药物性药物性QT延长延长可引起可引起QTQT延长的药物延长的药物抗惊厥药抗惊

5、厥药磷苯妥英磷苯妥英 非氨酯非氨酯抗组胺药抗组胺药氮卓斯汀氮卓斯汀 克立马丁克立马丁 阿司米唑阿司米唑抗感染药抗感染药金刚烷胺金刚烷胺 克拉仙霉素克拉仙霉素 氯奎氯奎 瞵甲酸瞵甲酸 红红霉素霉素 氯氟菲醇氯氟菲醇 甲氟奎甲氟奎 莫西沙星莫西沙星 喷他喷他眯眯 施帕沙星施帕沙星 奎宁奎宁 SMZ 酮康唑酮康唑 依曲康依曲康唑唑抗肿瘤药抗肿瘤药三苯氧胺三苯氧胺心血管：抗心律失常药心血管：抗心律失常药胺碘酮胺碘酮 溴苄胺溴苄胺 丙壁胺丙壁胺 氟卡胺氟卡胺 依布利依布利特特 普鲁卡因胺普鲁卡因胺 奎尼丁奎尼丁 索他洛尔索他洛尔 多非多非利特利特钙离子通道阻断剂钙离子通道阻断剂苄普地尔苄普地尔l Isr

6、apidine 尼卡地平尼卡地平消化系统用药消化系统用药西沙比利西沙比利药物性药物性QT延长延长可引起可引起QTQT延长的药物延长的药物利尿药利尿药吲达帕胺吲达帕胺 莫西普利莫西普利l/HCTZ激素激素善得定善得定 Vasopressine免疫抑制剂免疫抑制剂他克莫司他克莫司周期性偏头痛：周期性偏头痛：5-羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂Zolmitriptar 那拉曲坦那拉曲坦 舒马曲坦舒马曲坦肌肉松弛剂肌肉松弛剂替扎尼定替扎尼定麻醉性去毒剂麻醉性去毒剂Levomethadyl精神治疗药物：精神治疗药物：抗抑郁剂抗抑郁剂抗精神分裂症药抗精神分裂症药抗焦虑剂抗焦虑剂抗躁狂药抗躁狂药阿米替林阿米

7、替林 地昔帕明地昔帕明 氟西汀氟西汀 米帕明米帕明 文拉法辛文拉法辛氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 匹莫其特匹莫其特 喹硫平喹硫平 利哌利酮利哌利酮 甲硫达嗪甲硫达嗪多虑平多虑平锂剂锂剂呼吸：拟交感神经药呼吸：拟交感神经药沙美特罗沙美特罗镇静镇静/催眠药催眠药水合氯醛水合氯醛药物性药物性QT延长延长l从上世纪从上世纪90年代起先后有多个非心血管系统药物因年代起先后有多个非心血管系统药物因TDP撤出市场撤出市场 抗组织胺制剂特非那丁（抗组织胺制剂特非那丁（Terfenadine）：英国有）：英国有21死亡死亡 ( (51% 为心脏死亡为心脏死亡) )。1997撤市撤市 抗抑郁药舍吲哚（抗抑郁药舍

8、吲哚（Sertindole）：美国有）：美国有 27 27 死亡死亡 ( (59% 为为心脏死亡）。心脏死亡）。1998厂家自动撤出厂家自动撤出 西沙比利：西沙比利： 美国美国19931996有有3434例扭转性室速，例扭转性室速，23例例QT延延长长, ,4例死亡，例死亡，16例心肺复苏。例心肺复苏。2000年年7月自动撤出月自动撤出药物性长药物性长QTl抗心律失常药的发生率最高，抗心律失常药的发生率最高，l能够延长能够延长QT间期阻滞钠通道和钾通道的老药（比如奎尼丁、丙间期阻滞钠通道和钾通道的老药（比如奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺）和钾通道阻滞剂（索他洛尔、多非利特、伊吡胺和普鲁卡因胺）和钾

9、通道阻滞剂（索他洛尔、多非利特、伊布利特）诱发布利特）诱发TdP的概率为的概率为1%- 10% l长期应用胺碘酮会明显延长长期应用胺碘酮会明显延长QT，但却很少诱发，但却很少诱发TdP 胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长。因而只有胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长。因而只有QT间期间期延长而没有跨室壁复极不一致，没有引起折返性心律失常必要的延长而没有跨室壁复极不一致，没有引起折返性心律失常必要的基础。基础。 抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流 药物性长药物性长QTl除奎尼丁外，几乎所有的除奎尼丁外，几乎所有的QT间期延长药物，均会因药物剂量，间期延长药

10、物，均会因药物剂量，特别是血浆药物浓度的增加而增大危险性特别是血浆药物浓度的增加而增大危险性l药物代谢器官功能障碍或与其它药物相互作用引起药物异常积药物代谢器官功能障碍或与其它药物相互作用引起药物异常积聚所致聚所致 多非利特和索他洛尔由肾脏清除，在肾衰患者中使用常规多非利特和索他洛尔由肾脏清除，在肾衰患者中使用常规剂量的此类药物会使诱发剂量的此类药物会使诱发TdP的危险增加的危险增加 硫利达嗪由硫利达嗪由CYP2D6酶灭活，使用酶灭活，使用CYP2D6抑制药物比如抑制药物比如奎尼丁、氟西汀或帕罗西汀会有较高的血药浓度奎尼丁、氟西汀或帕罗西汀会有较高的血药浓度药物性长药物性长QTl对于过量使用对

11、于过量使用QT间期延长药物到急诊室就诊的患者，间期延长药物到急诊室就诊的患者，都应进行都应进行TdP危险的评估危险的评估l由于通常对患者使用的药物和联合用药不清楚，因而对由于通常对患者使用的药物和联合用药不清楚，因而对所有药物过量的患者应评估是否存在心电图的所有药物过量的患者应评估是否存在心电图的QT间期间期延长、延长、QT-U形态异常和其它出现形态异常和其它出现TdP的征兆的征兆 l与口服相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高，与口服相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高，心脏暴露更大。静脉用药是心脏暴露更大。静脉用药是TdP的危险因素之一的危险因素之一药物诱发药物诱发TdP的危险因素的

12、危险因素 l老年老年l女性女性l心脏疾病心脏疾病l电解质紊乱（尤其是低血钾和低血镁）电解质紊乱（尤其是低血钾和低血镁）l肝肾功能异常肝肾功能异常l心动过缓或伴长间歇的心律失常心动过缓或伴长间歇的心律失常l使用了一种以上的使用了一种以上的QTQT间期延长药间期延长药l遗传易感性：既可能是遗传性长遗传易感性：既可能是遗传性长QTQT（少数）（少数）, ,也可能是也可能是功能性的基因多态性所致功能性的基因多态性所致 药物相互作用导致长药物相互作用导致长 QT基因异常与药物性长基因异常与药物性长QTl药物作用造成的药物作用造成的QT延长主要是阻断延长主要是阻断HERG编码的钾通道编码的钾通道l机制机制

13、l少数可能与晚钠通道电流异常有关少数可能与晚钠通道电流异常有关直接抑制直接抑制HERG编码的钾通道编码的钾通道间接抑制间接抑制HERG的运输蛋白的运输蛋白合成从而抑制钾通道合成从而抑制钾通道 药物导致药物导致TdP的机制的机制这种复极的异常主要在中层心肌细胞，导致复极的不一致这种复极的异常主要在中层心肌细胞，导致复极的不一致，易于产生折返等心律失常，易于产生折返等心律失常药物性长药物性长QTl虽然存在诱发TdP的危险，但经过全面的风险-效益评估，还是可以有明确的使用指证。 住院患者住院患者QT/QTc的监测的监测lQTQT间期监测的指征间期监测的指征 开始使用已知可诱发开始使用已知可诱发TdP

14、TdP的药物进行治疗的药物进行治疗 可能致心律失常的药物过量可能致心律失常的药物过量 新发缓慢性心律失常新发缓慢性心律失常 重度低钾血症和低镁血症重度低钾血症和低镁血症 住院患者住院患者QT/QTc的监测的监测l需采用一致的方法对同一患者进行需采用一致的方法对同一患者进行QTQT间期监测间期监测 QTQT间期的测量方法：手工测量，电子分规，间期的测量方法：手工测量，电子分规，全自动全自动QT/QTcQT/QTc监测监测 使用相同的检测设备、使用相同的检测设备、ECGECG导联、测量方法导联、测量方法（自动或手工）和心率（自动或手工）和心率- -校正公式校正公式 QTc延长的定义延长的定义推荐当

15、推荐当QTc超过超过99百分位百分位应认为属于异常延长应认为属于异常延长QTc 99百分位值为男性百分位值为男性470 ms和女性和女性480ms不论女性或男性，不论女性或男性，QTc500ms都属于明显的异常都属于明显的异常。TdP的前兆的前兆ECG表现表现lQTcQTc比用药前增加比用药前增加 60ms 60mslQTQT间期延长间期延长500ms500msl在心脏间歇后出现显著的在心脏间歇后出现显著的T-UT-U波形态异常波形态异常l宏观宏观T T波交替波交替l新发室性早博、成对早搏和心脏间歇后的非持续性新发室性早博、成对早搏和心脏间歇后的非持续性多形性室性心动过速多形性室性心动过速Td

16、PTdP可预防！可预防！问题：我们是否意识到了需要监测这些问题：我们是否意识到了需要监测这些前兆表现，是否认识到这些前兆的意前兆表现，是否认识到这些前兆的意义？义？首要处理首要处理: :停用一切可能延长停用一切可能延长QT的药物的药物2006年指南：年指南：I类推荐类推荐A级证据级证据l询问患者最近用药的病史：穷追不舍询问患者最近用药的病史：穷追不舍l审查患者现在正在使用的药物审查患者现在正在使用的药物 所有药物都要问：是否有延长所有药物都要问：是否有延长QT的作用的作用 对不了解的药物，需要查阅说明书对不了解的药物，需要查阅说明书l要考虑药物清除半衰期的作用：至长要考虑药物清除半衰期的作用：

17、至长QT的作用可能很长的作用可能很长l考虑药物与代谢因素的协同：如胺碘酮与低血钾考虑药物与代谢因素的协同：如胺碘酮与低血钾急诊处理：补钾补镁急诊处理：补钾补镁l推荐静脉注射硫酸镁推荐静脉注射硫酸镁（IIaIIa类，证据级别：类，证据级别：B B级）级）l无论血镁水平如何，静脉注射无论血镁水平如何，静脉注射2g2g硫酸镁均是终止硫酸镁均是终止TdPTdP的一的一线药物，必要使可重复注射线药物，必要使可重复注射l除非合并高血钾，否则都应补钾除非合并高血钾，否则都应补钾lTdPTdP患者，血钾应补至患者，血钾应补至4.54.55.0 mmol/L 5.0 mmol/L （IIbIIb类，证据级类，证

18、据级别：别：C C级）级）急诊处理：提高心率急诊处理：提高心率l临时起搏：窦性心动过缓，高度或临时起搏：窦性心动过缓，高度或III度房室阻滞（度房室阻滞（I类推类推荐荐A级证据）级证据） ，或合并长间歇依赖，合并，或合并长间歇依赖，合并Tdp（IIa类推类推荐荐B级证据）级证据）l临时起搏，频率超过临时起搏，频率超过70次次/分，可能需要分，可能需要110120次次/分分连续起搏连续起搏l在等待起搏的过程中，可以使用提高心率的药物如阿托在等待起搏的过程中，可以使用提高心率的药物如阿托品，异丙肾上腺素。后者品，异丙肾上腺素。后者 不宜使用过久，一旦有起搏不宜使用过久，一旦有起搏就停用就停用TdP

19、可治！可治！问题：我们的诊断是否正确？是否使用了正问题：我们的诊断是否正确？是否使用了正确的治疗措施？确的治疗措施？药物性药物性TDP的发生率的发生率十分低，与药物本身的特性和患者的易感性有关在非易感人群中较多引起在非易感人群中较多引起TDP的药物，的药物，如奎尼丁，如奎尼丁，1 TdP / 10-30 暴露暴露目前引起管理当局注意的目前引起管理当局注意的“阈值阈值”大约在大约在1个个TdP / 105-106 暴露暴露仅在单独个体和易感患者中引起TDP,如非索非那定，只报告了1例可重复出现的TDPFDA关于药物临床前试验的指导原则关于药物临床前试验的指导原则：S7BFDA关于药物临床试验的指

20、导原则关于药物临床试验的指导原则：E14我国对新药开发的要求我国对新药开发的要求l我国尚无正式文件要求新药的申报必须考察对我国尚无正式文件要求新药的申报必须考察对QT间期间期的作用，目前参照的作用，目前参照S7B和和E14执行执行l凡文献或国内外有报道的同类品种，已经要求进行对凡文献或国内外有报道的同类品种，已经要求进行对QT间期作用的考察。间期作用的考察。l我国自行研制的喹诺酮类抗菌素已经要求进行全面我国自行研制的喹诺酮类抗菌素已经要求进行全面QT研究研究l新药开发的必然过程新药开发的必然过程扭转性室速的临床现状扭转性室速的临床现状l属于危重症，需要十分及时的诊断和正确治疗属于危重症，需要十分及时的诊断和正确治疗l处理程序与其他心律失常有相当大的区别处理程序与其他心律失常有相当大的区别l基本没有对长基本没有对长QT的进行危险分层，预防和监测前兆异常的概念，多的进行危险分层，预防和监测前兆异常的概念，多是出现了是出现了TdP后匆忙应付后匆忙应付l医生对扭转性室速的认识不足，在多形室速和扭转性室速的诊断中医生对扭转性室速的认识不足，在多形室速和扭转性室速的诊断中出现错误，采取了错误的治疗措施，患者没有得到有效的抢救治疗出现错误，采取了错误的治疗措施，患者没有得到有效的抢救治疗l药物性长药物性长QT致扭转性室速涉及到