第五章_药物溶解与分配

1、第五章 药物的溶解与分配1 1、溶液的形成、溶液的形成溶质 溶剂 举例气体 气体 空气（气溶体）液体 气体 水溶于氧气固体 气体 碘蒸汽在空气中气体 液体 碳化的水液体 液体 乙醇溶于水固体 液体 氯化钠溶液气体 固体 氢气溶于钯液体 固体 矿物油溶于石蜡固体 固体 金银混合物第一节第一节 概述概述 气液溶液气液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。 液液溶液液液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（

2、增溶，助溶） 固液溶液固液溶液 增溶，助溶2 2、溶液的种类、溶液的种类 理想溶液理想溶液各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶质与溶剂分子之间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应、无熵变、无热效应。甲醇乙醇（），硫酸水（） 真实溶液（非理想溶液）真实溶液（非理想溶液）正规溶液：正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。非正规溶液：非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有

3、溶剂化作用，或两种或两种以上溶质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸碱反应等。溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。溶剂化作用 放热，缔合作用 吸热拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压实验中总结出著名的。如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与其克分子分数的乘积。即 p1 p10 x1式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10纯溶剂的蒸气压； x1溶液中溶剂的克分子分数。 药物分子溶剂化作用药物分子溶剂化作用 溶剂化理论溶剂化理论非电解质溶于水，

4、药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响疏水作用疏水作用: 3 3、作用力、作用力 介电常数的概念和溶剂的选择介电常数的概念和溶剂的选择介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中 静电作用力之比例常数。Coulomb定律：fq1q2/r2， f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数溶剂 水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛介电常数 80 57 56 45 32.6 30 21溶剂 醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡介电常数 9.7 6.1 4.8 3.5 2.125根据介电常数或极性分类有机溶剂：2190，越大极性越强极性

5、溶剂：15-20非极性溶剂:0）溶解过程H较小，G为负，两者互溶，甲醇与乙醇若H变大，G为正，两者不能溶解，如水和苯氢键：氢键：H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力，与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。XHY特点：键能（H2S分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解度，酸碱性苯酚的邻位NO2，COOH，CONH2邻硝基苯酚的熔点45，间硝基苯酚熔点96NH4OH弱碱，R4NOH强碱 药物分子结构与溶解度药物分子结构与溶解度化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系lnS=-4.3A+11.78化合物A/nm2溶解度/molL-1

6、沸点/正戊醇3.0390.26137.83-甲基1丁醇2.9140.311131.22-甲基1丁醇2.8940.347128.7 熔点高，药物在水中溶解度低 药物 熔点/ 溶解度/molL-1磺胺嘧啶 253 77磺胺甲嘧啶 236 200磺胺吡啶 192 290磺胺噻唑 174 590第二节第二节 影响药物溶解度的因素影响药物溶解度的因素1 1、溶剂、溶剂 （极性、介电常数）（极性、介电常数） 药用溶剂种类药用溶剂种类 水溶剂水溶剂 非水溶剂：非水溶剂： 醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶 二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与

7、水、乙醇、酯类混溶 醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油 酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇 亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶 酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油混合溶剂的选择 稳定性良好：能与药物配伍，保持药物稳定性，不受空气、 光、金属、酸碱影响，不易长微生物 适应制剂制备要求：可溶解药物，可加热灭菌，沸点较高， 凝固点低，较大温度范围内流动，能与水混溶 适应医疗要求：药理惰性，无毒性、

8、致敏性、降压性、致热 性、无溶血，注射部位无刺激，在体内吸收排泄混合溶剂（潜溶剂）：在水中加入一种或几种与水互溶的其他溶剂，使难溶或不溶于水的药物溶解常用潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇氢化可的松、盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液/水丙二醇取代基种类影响药物水中溶解度取代基：疏水性取代基CH3，CH2，N(CH3)2,SCH3，OCH2CH3，F，Cl，Br微亲水性取代基NO2，COOH亲水性取代基CHO，NH2强亲水性取代基COO，NH3，OH取代基位置：邻二苯酚间二苯酚对二苯酚熔点/ 105 111 170溶解度/molL-14.09.00.602、溶质、溶质 分子结构分子结构

9、 晶型：晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：型60，型80，型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物无水物0,温度升高溶解度升高（固体）溶解过程放热HsC，dC/dt=kCs 影响溶出速度的因素：影响溶出速度的因素：药物粒径、药物溶解度、溶出介质体积、扩散系数、扩散层厚度（与搅拌速度、搅拌器形状大小位置、溶出介质的黏度和体积、容器形状和大小有关）第五节第五节 药物在油药物在油/ /水两相中的分配水两相中的分配1 1、分配平衡热力学、分配平衡热力学 分配系数分配系数 P P 分配定律分配定律 P 0/w，0w分别为药物在油相与水相中的

10、活度 P值越大则脂溶性越强 药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在 水相和油相，没有解离和缔合，P称为药物的特性分配常数 P C0/Cw 表观分配系数表观分配系数 弱酸性药物在水相解离：弱酸性药物在水相解离：分配系数受解离常数与pH影响 H+Ka时，Papp=P,表观分配系数等于特性分配系数H+Ka时，Papp=PH+/Ka图 弱碱性药物在水相解离：弱碱性药物在水相解离：)(1011lglglgapKpHappPP)(1011lglglgpHpKappaPPH+Ka时，Papp=PH+/KalgPapplgPpHlgPapp=lgP+pKa-pHpKa 药物在油相缔合，水相不解

11、离：药物在油相缔合，水相不解离： HAnnHAKd= HA0n/(HA)n0（缔合分子解离常数）如苯甲酸在油相中为双分子，用总浓度C0代替(HA)2则HA0Kd0.5C00.5P=HA0/HAw=Kd0.5C00.5/HAw(表观分配系数） 药物在油相缔合与水相解离并存药物在油相缔合与水相解离并存C0为HA在油相中的总浓度，C0C12C2C1为HA单分子在油相中的浓度C2为（HA）2缔合分子在油相中的浓度，Cw为HA在水相中的总浓度，CwNCionCion为HA离子在水相中的浓度，N为HA单分子在水相中的浓度dKPNPNC2202PC1/NKdC12/C22 2、分配系数的测定、分配系数的测定 经典法经典法 用V2有机溶剂提取V1的药物饱和水溶液，测得平衡时V2中的浓度C2，则水相中剩余药物量MC1V1 C2V2P C2V2/M