川崎病患儿血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3的变化研究

1、川崎病患儿血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3的变化研究林莉李雪梅（四川省自贡市第一人民医院儿科643000）【摘要】r的：探讨血清胰岛素样生长因子l（igf-l）、胰岛素样生长因子结 合蛋白3 （igfbp3）在川崎病病程及其治疗屮的改变和临床意义。方法：川崎病 组患儿分别于治疗前（病程第8天）、治疗后2、5天（病程第10、13天）采静 脉血，其他感染性疾病组患儿于入院第1天及入院第5天采静脉血。以上标本均 采用elisa法进行igf-1、igfbp3测定。结果：（1）川崎病组治疗前（病程第8 天）的igf-1、igfbp3血清水平较正常对照组升高（p<0.05）

2、,而与其他感染性 疾病组（入院时）相比无显著性差异。（2）川崎病组治疗后2天（病程第10天）， 其血清igf-1、igfbp3水平与治疗前（病程第8天）相比明显升高，有显著性差 异（p<0.05）o （3）川崎病组经治疗后5天（病程第13天），血清igf-1、igfbp3 水平仍持续在高水平，与川崎病治疗后2天（病程第10天）相比无显著性差异， 与正常对照组相比，差异有显著性（p<0.01），与其他感染性疾病组（入院后5 天）相比明显升高（p<0. 05）；其他感染性疾病组（入院时）与入院后5天血 清igf-1、igfbp3水平相比无显著性差异（p&a

3、mp;gt;0.05）。（4）川崎病组分为发生 cal组和未发生cals,两组igf-1、igfbp3血清水平无显著性差异。（5）川崎 病组屮分典型kd和不完全kd两组，其治疗前后igf-1、igfbp3血清水平无显著 性差异。结论：川崎病组患儿治疗后血淸igf-1、igfbp3水平显著升高，可能与 丙种球蛋白大剂量应用有关，其水平升高，可能减少了川崎病后期血管狭窄及血 管瘤的形成，其作用机制有待进一步探讨。【关键词】川崎病胰岛素样生长因子1胰岛素样生长因子结合蛋03【中图分类号】r722.1【文献标识码】a【文章编号】1672-5085 （2014） 21-0068-03the study

4、of the change in kawasaki disease with children on insulin-like growthfactor 1 and insulin-like growth factor binding protein 3un li li xue mei wang gui ian(department of pediatrics, first people's hospital of zigong city, sichuanprovince, 643000)【abstract】 objective: to investigate the expressi

5、on and clinical significance of insulin-like growth factor 1 (igf-1) and insulin-like growth factor binding protein 3(igfbp3) in kawasaki disease.methods: the expression of igf-1 and igfbp3 in kd group serum blood, its course of the day 8、10、13 , were detected by means of elisa.the serum levels of i

6、gf-1 and igfbp3with the infectious diseases group weredetected by means of elisa, in the hospital the first day and fifth day.results: (1)the levels of serum igf-1,igfbp3 on the duration of 8 days in kawasaki disease werehigher than normal control group, compared with other infectious diseases group

7、were not significant. (2)the duration of 10 days in kawasaki disease , the serum igf-1,igfbp3 levels were significantly higher than the duration of 8 days .(p<0.05).(3)the duration of 13 days in kawasaki disease , the serum igf-1,igfbp3 levels are still continuing at high levels,compared with

8、 the duration of 10 days were not significant, compared with the normal control group , the difference wassignificant (p <0.01), compared with other infectious disease group (admission 5days) was significantly higher compared (p <0.05). 1 days after admission with other infectious dise

9、ases group compared with 5 days after admission,the serumigf-1,igfbp3 levels showed no significant difference (p> 0.05).(4)kawasaki diseasepatients were divided into two groups, with cal group and without cal group, twogroups of igf-1, igfbp3 serum levels were not significantly different.(5)

10、typicalkawasaki disease group and atypical kawasaki disease group, before and aftertreatment ,the igf-1, igfbp3 serum levels were not significantly different.conclusion:after treatment with kawasaki disease children ,the serum igf-1, igfbp3 levelswere significantly increased, a large dose of gamma g

11、lobulin related to its levelrises possibly, it may reduce the kawasaki disease and vascular stenosis lateaneurysm formation, and its mechanism needs further study.【key words kawasaki disease insulin-like growth factor 1 insulin-likegrowth factor binding protein 3川崎病(kawasaki disease，kd)，又称皮肤黏膜淋巴结综合征

12、(mcls)，主 要累及全身小血管，是一种非特异性的全身血管炎性疾病。部分患儿可累及冠状 动脉，形成冠状动脉瘤。其发病机制尚不完全清楚，为探讨血清胰岛素样生长因 子l(igf-l)、胰岛素样生长因子结合蛋白3 (igfbp3)在川崎病病程及其治疗中 的改变和临床意义，我们对40例川崎病患儿的血清igf-1、igfbp3进行了检测。 并与其他发热性疾病患儿、健康对照组儿相对比。1 资料与方法1.1 一般资料选择本院2010年1月至2013年03月住院kd患儿临床资料, 共40例。其中典型kd31例，不完全kd9例，典型kd患儿中，男22例，女9 例，不完全kd患儿中，男6例，女3例，年龄9月一6

13、岁，其中<5岁28例， >5岁12例。其他感染性疾病组患儿40例，其患儿入院前发热天数均超过3 天，包括上呼吸道感染6例，化脓性扁桃体炎9例，支气管炎10例，肺炎15 例。同吋随机选择健康体检小儿40例作为正常对照组，三组性别及年龄比较差 异无统计学意义。1.2方法1.2.1诊断标准采用诸福棠实用儿科学2004年提出的诊断标准：不 明原因发热，持续5d以上；双侧结膜充血；口腔及咽部黏膜弥漫性充血， 唇发红及干裂，并杨梅舌；发病初期手足硬肿和掌跖发红，恢复期指趾端出现 膜状脱皮；躯干多形红斑，无水疱及结痂；颈淋巴结的非化脓性肿胀，直径 达1.5cm或更大。具备以上诊断

14、标准中的5项即可确诊kd，如超声心动图或冠 状动脉造影提示冠状动脉瘤或扩张，则4条阳性即可确诊。不完全kd诊断标准 为仅具备以上24项，排除其他疾病者。1.2.2超声心动图（ucg）检测：冠状动脉病变（cal） 冠状动脉 （ca）内径正常值：≤3 岁<2.5mm, 4 9 岁101 4 岁<3.5mm。i度（轻度）扩张：正常值<ca,内径为冠状动 脉扩张；ii度（中度）扩张：c a内径47 mm,为冠状动脉瘤；iii度（重度） 扩张：c a内径≥ 8 mm为巨大冠状动脉瘤。1.2.3血样采集kd组患儿分别于丙球治疗前（病程第

15、8天）、治疗后2、5 天（病程第10、13天）清晨空腹抽血，血清标本置-30°c冰箱保存，以备成批检 测，其他感染性疾病组患儿于入院第1天及入院第5天采静脉血。以上标本采用 eusa法进行1gf-1、igfbp3测定。试剂由美国sigma公司提供，实验步骤按试剂 盒提供的方法。1.2.4治疗方法确诊kd病例入院后病程第8天均予口服阿司匹林3050mg / （kg?d）,潘生丁 35mg / （kg?d）。同时给予静脉用丙种球蛋白（mg） 2g/kg，一次性静脉滴注。1.3统计学处理采用spss 17.0统计软件，计量资料用均值±标准差 （x-&plusm

16、n;s）表示，采用t检验。p<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1川崎病组治疗前（病程第8天）的igf-1、igfbp3血清水平较正常对照 组升高（p<0.05）,而与艽他感染性疾病组（入院吋）相比无显著性差异。如（表 1）0表1正常对照组和感染性疾病组与川崎病组1gf-1及igfbp3含量 (χ-±s)组别 igf-1 (μg/l) igfbp3 (μg/l)正常对照组(40 人)273±49.11376±257感染性疾病组(40人)入院第 1 天3

17、00±65.2*1493±268*kd组（40人）303±57.4*a 1520±247* a病程第8天注:与对照组比较：*p<0.05；与感染性疾病组治疗前比较:ap&gt；0.05o2.2川崎病组治疗后2天（病程第10天），其血清igf-1、igfbp3水平与治 疗前（病程第8天）相比升高，有显著性差异（p<0.05）。治疗后5天（病程 第13天），其血清igf-1、igfbp3水平与治疗前（病程第8天）相比显著升高 （p<0.01）o川崎病组经治疗后5

18、天（病程第13天），与川崎病治疗后2天（病 程第10天）相比无显著性差异，如（表2）。表2川崎病组各时间点1gf-1及igfbp3含量（χ-±s）组别 igf-1 （μg/l） igfbp3 （μg/l）kd组（40人）病程第 8 天 303±57.41520±247病程第 10 天 342±84.6*1667±303*病程第 13 天 352±79.3*a 1699±317*a注：与kd组病程第8

19、天比较：*p<0.05, *p<0.01;与kd组病程第10 天比较：p&gtf.os。2.3川崎病组经治疗后5天（病程第13天），与其他感染性疾病组（入院后 5天）相比明显升高（p<0.05）；其他感染性疾病组（入院第1天）与入院后5 天血清igf-1、igfbp3水平相比无显著性差异（p>0.05）。如（表3）。表3正常对照组和感染性疾病组与川崎病组各吋间点1gf-1及igfbp3含量 （χ-±s）组别 igf-1 （μg/l） igfbp3 （μg/l）感染性

20、疾病组（40人）入院第 1 天 300±65.21493±268入院第 5 天 307±86.3a 1558±306akd组（40人）病程第 13 天 352±79.3*1699±317*注：与其他感染性疾病组（入院后5天）比较：*p<0.05；与其他感染性 疾病组（入院第1天）比较:ap>0.05o2.4 ucg检查：两组均进行ucg检查，典型kd组发生c al冇6例 （19.4%）、不完全kd组有2例（22.2%）,均为i度扩张，两

21、组c a l比较差异无显著性。2.5川崎病组分为发生cal组（8例），其igf-1、igfbp3水平分别为 301±64.0μg/l、1626±321μg/l；未发生 cal 组（32 例）， 分别为 303±56.8μg/l、1494±224μg/l,二者相比无统计 学差异（p&gt；0.05）o2.6川崎病组中典型kd31例，其igf-1含量在病程第8、10、13天分别为 301±58.2μg/l、348

22、±84.8μg/l、358±82.6μg/l, igfbp3 含量为 1551±253μg/l、1682±295μg/l、 1721±311μg/l；不完全 kd9 例，igf-1 含量为 307±57.8μg/l、 321±85.5μg/l、331±66.7μg/l, igfbp3 含量为 1413&

23、plusmn;203μg/l、1612±344μg/l、1623±346μg/l。 两组igf-1、igfbp3血清水平无显著性差异（p>0.05）。3 讨论川崎病是一种以全身中、小血管炎性病变为主的综合征，0前已成为儿童后 天性心脏病的主要原因。基础研究发现，igf家族有三种生长因子:胰岛素、igf-1、 igf-2。k中胰岛素样生长因子l（igf-l）是70个氨基酸的单链多肽，它主要由血管 内皮细胞和平滑肌细胞合成，当血管内皮损伤吋明显升高，其可促进细胞的分化、 增殖等。循环中的igf-1主

24、要由肝脏合成，人血清中99%以上的igf-1与蛋白结 合形成复合物，游离igf-1具有生物活性，约占igf-i水平的1°%，95%以上的igf-1 结合到igfbp3, igfbp3参与血清igf-i生物功能的调节。冇研究发现kd患儿入 院后igf-1水平持续升高，认为igf-1可能参与了 kd的病理过程1，为进一步探 讨，我们检测了川崎病患儿的血清igf-1、igfbp3水平，并与其他发热性疾病患 儿、健康对照组儿进行比较。有文献指出kd患儿病程6-9天内应用丙球是最好的，因为这样可以减少丙 球无反应的发生率，因此本研究在kd患儿病程第8天使用丙球前抽血检测试验 指标，发现：kd患

25、儿丙球治疗前(病程第8天)，igf-1、igfbp3较正常对照组 升高，但与其他感染性疾病组相比差异无显著性(p>0.05)。提示川崎病与感 染组igf-1、igfbp3升高与感染密切相关，造成其血清igf-1、igfbp3水平升高 的原因，我们认为可能是由于患者受到病原体的毒素以及感染的炎症介质的进一 步的释放，以致体内合成igf-1、igfbp3增加。己有研宄证明，igf-1水平与心血管疾病的发生有相关性，通过对心肌缺血 小鼠的动物研究，认为为保护缺血心肌，igf-1等血管生成因子产生于缺氧或缺 血性损伤的病理部位，促使新血管形成。同样，ruidavetsjb等2也证实高血清

26、 igf-1水平对冠状动脉疾病具有保护作用。另外，最近的动物研究peng zhao 3 认为igf-1发挥多效性的抗氧化作用，具有抗炎效果，对败血症导致的心功能不 全有保护作用。本研究发现感染组和川崎病组实验指标较正常对照组都升高，但 两者相比统计学无差异，而川崎病用静脉丙球治疗后的实验指标比感染组治疗后 的实验指标更高，说明实验指标升高是因为人剂量丙球的使用造成，而丙球治疗 川崎病的疗效是公认的。艽可能机制是：当血管受到炎性损伤吋，发生缺氧或缺 血性损伤，为保护心血管，局部igf-1代偿性升高导致。但到底是不是指标越高 越好，有待进一步探讨。本次研究中川崎病组典型kd31例，不完全kd9例，

27、不完全kd占22.5%， 与报道中不完全kd发生率15% 36.2%4,二者相符。不完全kd并冠脉损害 的概率目前临床上仍有争议，大多学者报道56,不完全kd并冠脉损害的概率 大于典型kd:付培培等通过2002年1月至2012年12月kd患儿的回顾性分析， 发现不完全kd的冠状动脉损害发生率比典型kd高。其可能和部分不完全性kd 未使用或未及吋使用丙球治疗有关。亦冇学者报道不完全kd并冠脉损害的概率 小于典型kd7,还奋学者报道8】：不完全kd与典型kd两组异常ucg检查结 果比较无统计学意义，说明c a l在典型k d与不完全k d之间无明显差异。本 研究也冇相m的结果。m吋我们还发现不完全

28、kd与典型kd在相同病程血清igf-1、igfbp3水平无显著性差异。另外，川崎病组分发生cal组(8例)和未发生cal 组(32例)，其igf-1、igfbp3水平二者相比也无统计学差异(p>0.05)。本研 究结果示：患儿治疗前冇i度(轻度)冠脉扩张患儿和无冠脉扩张患儿其igf-1、 igfbp3与正常对照组相比有升高，但二者无统计学差异，说明他们和感染组一 样，都可能是感染因素造成。然而为什么感染因素都可以造成igf-1、igfbp3的 升高，但只冇川崎病才发生冠状动脉瘤的产生？这可能是因为川崎病具冇其他感 染疾病所没有的免疫系统异常活化特点，其异常的免疫激活是细菌或病毒毒素以 超抗原介导机制所引起，以及t、b淋巴细胞介导的免疫应答与细胞因子的级联 放大效应在血管炎性损伤中的共同作用9】。而丙种球蛋a的大剂量使用可使其 封闭自身抗体、抑制单核细胞及巨噬细胞活化、调节细胞因子抑制炎性反应等， 从而降低川崎病后期血管狭窄及冠状动脉瘤的形成。那么丙球治疗后igf-1、 igfbp3的升高与这些因素是否冇关，冇待进一步探讨。另外，本研究中川崎病 组发生cal组8例，均为i度(轻度)冠脉扩张，.其例数较少。在以后的进一