核苷酸代谢-自主学习重点难点-甲

1、1第第 10 章章核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides2教学要求教学要求（1）掌握核苷酸合成原料及从头合成途径的主要中间过程。（2）掌握核苷酸抗代谢物的作用及嘌呤核苷酸分解的终产物。（3）熟悉各类核苷酸的相互转变，核苷酸合成过程的反馈调节。3一、核酸的消化与吸收一、核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶糖代谢糖代谢补救合成补救合成分解代谢分解代谢核苷酸不属于营养必需物质核苷酸不属于营养必需物质4n 作为核酸合成的原料

2、作为核酸合成的原料n 体内能量的利用形式体内能量的利用形式 (ATP (ATP 、GTP)GTP)n 参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 (cAMP(cAMP、cGMP)cGMP)n 组成辅酶（组成辅酶（NADNAD+ +等）等）n 活化中间代谢物（活化中间代谢物（SAMSAM）二、核苷酸的生物学功能二、核苷酸的生物学功能S腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)5n嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP167593428IMP第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢6一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径和补救合成两种途

3、径 利用体内游离的利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷嘌呤或嘌呤核苷，经过简，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。成嘌呤核苷酸。7（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成n 哺乳动物合成部位哺乳动物合成部位 从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体从头合成途径除某些细菌外，

4、几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。都能合成嘌呤碱。 肝肝是主要合成器官，其次是是主要合成器官，其次是小肠粘膜小肠粘膜和和胸腺胸腺；而而脑、骨髓脑、骨髓则很难进行此途径。则很难进行此途径。n 亚细胞定位：细胞质亚细胞定位：细胞质8n 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）N N1010- -甲酰甲酰FHFH4 4竹竹竿（甘）竿（甘）立中央，立中央，谷谷子地上长，子地上长，CO2天天上飘，假仙上飘，假仙（甲酰甲酰）在两旁。）在两旁。N N5 5，N N1010- -甲炔甲炔FHFH4

5、 49R-5 -P（5 -磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5 -P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶关键酶关键酶10IMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶 AMP和和GMP的生成的生成嘌呤核苷酸循环嘌呤

6、核苷酸循环12AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶13 主要器官是主要器官是肝肝，其次为，其次为小肠黏膜小肠黏膜和和胸腺胸腺，亚细胞定，亚细胞定位为位为胞液。胞液。 嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖磷酸核糖分子上逐步合成的。分子上逐步合成的。 原料：原料：磷酸核糖、磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、一碳单位、一碳单位、CO2 先合成先合成 IMP再合成再合成AMP 或或GMP。 IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个个高能磷酸键。高能磷酸键。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。n 从头合成

7、途径主要特点从头合成途径主要特点14R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：底物促进、产物抑制底物促进、产物抑制和和交叉调节交叉调节n 从头合成途径的调节从头合成途径的调节15（二）补救合成途径（二）补救合成途径(salvage pathway)-次要次要AMP游离的游离的嘌呤嘌呤或或嘌呤核苷嘌呤核苷嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸A 腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖转移酶（磷酸核糖转移酶（AP

8、RT) 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移磷酸核糖转移酶（酶（ HGPRT) 腺苷腺苷激酶激酶嘌呤核苷嘌呤核苷嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸16腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP17利用体内游离的利用体内游离的嘌呤嘌呤，由，由PRPPPRPP提供提供磷酸磷酸核糖核糖经过简单的反应，或经过简单的反应，或嘌呤核苷嘌呤核苷经激酶催经激酶催化化磷酸化反应磷酸化反应，合成嘌呤核苷酸的过程。，合成嘌呤核苷酸

9、的过程。补救合成途径定义补救合成途径定义18n 补救合成的生理意义补救合成的生理意义 补救合成节省能量和一些氨基酸。补救合成节省能量和一些氨基酸。 体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑、骨髓脑、骨髓等只能进行补等只能进行补 救合成。救合成。如如HGPRTHGPRT缺乏缺乏时，表现为时，表现为自毁容貌综合征或称自毁容貌综合征或称Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合征，综合征，该疾病为该疾病为遗传代谢性疾病。遗传代谢性疾病。 19（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸

10、还原酶NADPH+H+ NADP+NH320（四）脱氧核糖核苷酸的生成（四）脱氧核糖核苷酸的生成在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）d NMPd NTPNMPNTP21（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等机理：竞

11、争性抑制机理：竞争性抑制22次黄嘌呤次黄嘌呤 (H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6-MP) 抗代谢物的结构抗代谢物的结构谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸23 抗代谢物的结构抗代谢物的结构叶酸叶酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）24甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌

12、呤（H）PRPPPPi=6-MP6-MP6-MPAMPPRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX94578326-MP25种类种类作用机理作用机理作用作用嘌呤类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等1.6MP1.6MP磷酸核糖化磷酸核糖化2.2.竞争性抑制竞争性抑制HGPRTHGPRT3.3.抑制（反馈）抑制（反馈）PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶1.1.抑制抑制IMPIMP转变为转变为AMPAMP及及GMPGMP2.2.阻止补救合成途径阻止补救合成途径3.3.

13、阻断从头合成途径阻断从头合成途径氨基酸类似物氮杂丝氨酸等与谷氨酰胺相似与谷氨酰胺相似, ,在在合成过程中合成过程中, ,作为底作为底物参加反应物参加反应, ,干扰嘌呤环中干扰嘌呤环中N9N9及及N3N3的合成；抑制的合成；抑制IMPIMP转变转变为为GMPGMP。从而抑制嘌呤。从而抑制嘌呤核苷酸的合成核苷酸的合成叶酸类似物氨蝶呤甲氨蝶呤等竞争性抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸生成障碍，四氢叶酸生成障碍，故嘌呤环中故嘌呤环中C8C8及及C2C2得得不到供应不到供应, ,从而抑制嘌从而抑制嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成26二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸酸核苷酸核苷

14、酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖27嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化黄嘌呤氧化酶酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶血尿酸正常：血尿酸正常：0.12-0.12-0.36mmol/L 0.36mmol/L （2 26 6mgmg% %）当当8mg %8mg %时，尿酸盐时，尿酸盐在关节等沉积，导致痛在关节等沉积，导致痛风症。风症。28n 痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤

15、氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇29第二节第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢30( (一一) )嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成n 合成部位合成部位主要是主要是肝细胞胞液肝细胞胞液n 定义定义利用利用5-磷酸核糖、氨基酸、磷酸核糖、氨基酸、 CO2等简单等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。啶核苷酸的途径。 31n 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构32n 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺COCO2 25- 5-磷酸核糖磷酸核糖UMPUMP氨氨基基甲甲酰

16、酰磷磷酸酸CMPCMPdTMPdTMP嘧啶核苷酸是嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环先合成嘧啶环，再与再与5- 5-磷酸核糖磷酸核糖分子连接分子连接从头合成：先合成从头合成：先合成UMPUMP再合再合成成CMPCMP或或dTMPdTMP33n 合成过程合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸34CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活

17、剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别36 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi37 dTMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH

18、4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUMPUDP脱氧核苷脱氧核苷酸还原酶酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH338n 从头合成的调节从头合成的调节ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPPATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖- -氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶39从头合成从头合成总结总结 dAMP dGMPdATPdGTPGDPADPGTPATPdADP dGDP5-P-RPRPPIMPGMPAMPCMPCDPdTDPdTTPUMPCO2+GlnH2N

19、-CO-POMPUDPUTPCTPdTMPdUDPdCDPdUTPdCTPdCMPdUMP40（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP脱氧胸苷脱氧胸苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP +ADP与肿瘤恶性程度有关41（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物n嘧啶类似物嘧啶类似物竞争性抑制竞争性抑制FdUMPdTMP合成合成RNA结构结构抑

20、制胸苷酸合酶的活性FUTP破坏RNA的结构和功能以假乱真以假乱真尿嘧啶尿嘧啶(U)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)42n某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物43UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲蝶呤氨甲蝶呤 FH4氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 Gln5-FU44二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶补救合成补救合成分解代谢分解代谢-主要主要45胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥