糖尿病周围神经病变

1、糖尿病是慢性高血糖状态所致的糖尿病是慢性高血糖状态所致的综合征综合征, ,影影响响全身全身, ,神经系统任何部分均可累及神经系统任何部分均可累及, ,统称为糖统称为糖尿病性神经病变尿病性神经病变, ,此组病变是糖尿病患者常见此组病变是糖尿病患者常见的最复杂的并发症。的最复杂的并发症。12021/3/131.1.致残率致残率高高, ,生活生活质量下降质量下降; ;2.2.造成造成50507070的非创伤截肢的非创伤截肢, ,美国每年美国每年 截肢截肢6500065000例例, ,平均每平均每1010分钟分钟1 1例例; ;3.3.复杂的护理复杂的护理; ;4.4.反复住院治疗反复住院治疗; ;5

2、.5.巨大的经济损耗巨大的经济损耗; ;6.56.51010年的死亡率达年的死亡率达25255050。22021/3/13该病患病率该病患病率: :依赖诊断依赖诊断标准标准, ,方法方法若以周围神经传导速度若以周围神经传导速度, ,临床判断患病率可达临床判断患病率可达47%-9047%-90, ,且患病率主要且患病率主要与病程及血糖控制程度有关。与病程及血糖控制程度有关。32021/3/13该病的复杂性该病的复杂性: :1.1.可以单发可以单发, ,多发多发, ,影响影响不同的神经不同的神经, , 据统计周围神经病变占据统计周围神经病变占9090以上以上; ;2.2.隐匿起病隐匿起病, ,缓慢

3、发展缓慢发展; ;3.3.非特异性症状非特异性症状, ,易与其他疾病混淆易与其他疾病混淆; ;4.4.诊断主要靠排除法。诊断主要靠排除法。42021/3/13糖尿病神经病变的病因和发病机制尚糖尿病神经病变的病因和发病机制尚不能清楚地不能清楚地肯定肯定, ,近年近年普遍认为其发生普遍认为其发生与多种因素共同作用有关。与多种因素共同作用有关。自身免疫学说自身免疫学说, ,免疫因素可损害周围神免疫因素可损害周围神经。经。 52021/3/131.1.高血糖高血糖: :高血糖可以引起糖尿病神经病高血糖可以引起糖尿病神经病变的发生和变的发生和发展发展, ,强化强化胰岛素治疗后使胰岛素治疗后使患者血糖水平

4、达到接近正常的范围后患者血糖水平达到接近正常的范围后, ,糖尿病神经病变的进展得到减缓糖尿病神经病变的进展得到减缓62021/3/132.2.多元醇途径多元醇途径3.3.非酶性糖化非酶性糖化4.4.自由基氧化应激自由基氧化应激72021/3/135.5.其它生化异常其它生化异常: :在糖尿病状态在糖尿病状态下下, ,神经细神经细胞胞氨基酸摄入以及蛋白质合成下降。神氨基酸摄入以及蛋白质合成下降。神经细胞中经细胞中-亚麻脂酸亚麻脂酸( (GLA)GLA)水平同样也水平同样也有所下降导致前列环素合成减少有所下降导致前列环素合成减少, ,使得使得神经血流降低。神经血流降低。82021/3/131.1.

5、血管内皮细胞增生、肿胀血管内皮细胞增生、肿胀2.2.降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增增多多, ,导致导致血管壁增厚血管壁增厚3.3.纤维蛋白或血小板聚集纤维蛋白或血小板聚集, ,引起引起 细血管细血管管腔阻塞管腔阻塞92021/3/134.4.神经细胞中神经细胞中NADPHNADPH水平显著水平显著下降下降, ,使使内皮内皮细胞一氧化氮合成减少细胞一氧化氮合成减少, ,并且一氧化氮并且一氧化氮灭活增加灭活增加, ,这将导致神经滋养血管扩张这将导致神经滋养血管扩张能力下降能力下降5.5.在糖尿病状态下在糖尿病状态下, ,前列环素的不足以及内前列环素的不足以及内皮

6、素合成的增加皮素合成的增加, ,均引起血管收缩均引起血管收缩, ,最终最终使得神经滋养血管血流量降低使得神经滋养血管血流量降低102021/3/13血液流变学异常血液流变学异常: :1.1.循环纤维蛋白原水平升高循环纤维蛋白原水平升高( (导致血液粘导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降滞度升高、纤维蛋白沉降) )2.2.血小板活性升高、聚集性升高血小板活性升高、聚集性升高3.3.红细胞细胞膜变形能力红细胞细胞膜变形能力下降下降, ,导致导致红细红细胞硬化胞硬化, ,并且趋于易发生聚集并且趋于易发生聚集112021/3/13神经再生能力的下降神经再生能力的下降: : 患有糖尿病神经病变的患者患有糖尿

7、病神经病变的患者中中, ,循环循环血血液中神经生长因子液中神经生长因子( (NGF)NGF)水平显著下降水平显著下降, ,并且并且NGFNGF水平下降的幅度与神经病变的严水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行重程度相平行122021/3/131.1.某些遗传因素某些遗传因素2.2.吸烟吸烟3.3.酗酒酗酒132021/3/13糖尿病糖尿病神经纤维中葡萄糖水平糖化终产物形成多元醇途径活性自由基形成一氧化氮灭活一氧化氮合成血管收缩-亚麻脂酸内皮素糖尿病 血液凝固性 血小板活性 红细胞变硬神经内膜毛细血管阻塞基底膜增厚内皮细胞肿胀糖尿病糖尿病神经缺氧神经缺氧结构损伤 不可逆性神经病变神经传导速率1

8、42021/3/13高血糖神经中葡萄糖 山 梨醇L-精氨酸一氧化氮合成酶 一氧化氮产生终末糖化终产物 一氧化氮灭活血管舒张神经血流醛糖还原酶瓜胺酸NADPHNADP肌醇 神经肌醇蛋白激酶C 传导速率Na+ -K+ATP酶神经Na+-152021/3/13糖尿病性神经病变的病理改变主要所糖尿病性神经病变的病理改变主要所见有两个见有两个方面方面, ,一一是滋养神经血管的改变是滋养神经血管的改变; ;二是神经组织本身的改变。二是神经组织本身的改变。162021/3/13l轴突消失,特别是神经末梢处,并且伴随有轴突背侧死亡。l外周神经纤维丢失,主要为大的有髓鞘的神经,以及一部分无髓鞘的小神经纤维。并且

9、存在有局灶性的脱髓鞘。l神经再生,形成一连串小的轴突。172021/3/13 结构改变代谢及化学改变功能异常 神经 末梢轴突消失局灶性脱髓鞘再生轴突神经胶质染色体脱离 山梨醇增加肌醇减少Na+ - K+ - ATP酶活性降低蛋白糖化产物增加 (AGE)-亚麻脂酸减少蛋白质合成缺陷 传导速率下降感觉阈值升高轴突转运下降轴突转运下降自发疼痛、烦躁、异常性疼痛血液供应 神经内膜毛细血管阻塞 基底膜增厚 内皮细胞肿胀 血小板及红细胞聚集，引起血管腔阻塞 降低血管扩张能力 一氧化氮合成减少 一氧化氮降解增加恍恍忽忽 具有促进血管扩张作用的前列腺素合成减少 血管收缩能力升高 内皮素合成增加血流降低在运动期

10、间，不能使血流增加神经内膜氧张力下降182021/3/13l进行性不可逆性神经损伤 - 弥散性对称性糖尿病多神经病变(感觉运动神经病变) - 选择性小神经纤维病变 - 自主神经病变l急性可逆性神经病变 - 股神经病变(糖尿病肌肉萎缩) - 颅神经瘫痪(第III及VI 对颅神经) - 躯体及胸部神经病变l压力性瘫痪 - 正中神经病变(碗管综合征) - 尺神经病变 - 背侧国神经病变(少见)l治疗相关的神经病变 - 胰岛素性神经病变192021/3/13进行性神经病变进行性神经病变可逆性神经病变可逆性神经病变压力性瘫痪压力性瘫痪末梢对称性多神经病变末梢对称性多神经病变 感觉神经病变为主 自主神经受

11、累(大多无症状) 在临床上，运动神经受累情况较少见 单神经病变单神经病变 股神经受累(肌肉萎缩) 颅神经瘫痪(第III 及VI对颅神经) 躯体神经根病变 正中神经正中神经 腕管综合症腕管综合症 尺神经尺神经 小神经纤维小神经纤维神经病神经病变变 自主神经受累，较常见，自主神经受累，较常见，并且通常伴随有症状并且通常伴随有症状 逐渐发病 不会恢复 随着糖尿病病程延长而出现此神经病变 伴随其它糖尿病慢性并发症 急性弥漫性痛性神经病急性弥漫性痛性神经病变变 袜套样分布 急性发病 可自愈 与糖尿病病程无关 不伴随其它糖尿病慢性并发症的发生 川川 背侧国神经背侧国神经(少少见见) 较非糖尿病人群更较非糖

12、尿病人群更常见常见 与糖尿病病程无关与糖尿病病程无关202021/3/13l糖尿病神经病变的患病率约为20-30%。许多研究还显示,随着糖尿病病程的延长以及血糖控制情况的不良进展,糖尿病神经病变的患病率呈逐渐上升的趋势。l在糖尿病确诊时,10%的新诊断的2型糖尿病患者已经有糖尿病神经病变;而1-2%的新诊断1型糖尿病患者已发生糖尿病神经病变。212021/3/13症状指征并发症 无症状 麻木，疼痛缺失 感觉改变 感觉异常 异位疼痛(触觉过敏) 疼痛 有可能没有异常指征感觉缺失开始时疼痛感及冷热感缺失 临床表现不显著 虚弱及肌肉萎缩 神经病变性溃疡Charcot 关节病变神经病变水肿 通常存在有

13、自主神经病变，但是通常无症状222021/3/13l 0期:无神经病变。无临床症状,正式神经检查(包括自主神经功能检查)中发现有两个以下异常l1期:无症状性神经病变。无临床症状,两个或以上神经功能检查异常l2期:症状性神经病变。临床症状较轻, 两个或以上神经功能检查异常l3期:致伤残性神经病变,临床症状严重, 两个或以上神经功能检查异常232021/3/13 选择性损伤小神经纤维,引起严重的感觉及神经自律性的丧失。大部分患者年龄较小,年龄多为20-40之间,并且1型糖尿病患者多见,在患者群中,女性更易受累。此病可发展为有症状性自主神经病变,通常为体位性低血压、异常的出汗、足部血流量增加、胃轻瘫

14、、神经性腹泻、Charcot 关节病变、足部溃疡。242021/3/13该病临床表现该病临床表现复杂复杂, ,可可轻可重轻可重, ,可局限、可可局限、可广泛广泛, ,可较早出现可较早出现, ,亦可较晚出现亦可较晚出现, ,可先于糖尿可先于糖尿病或后病或后, ,或同时出现或同时出现, ,多种多样多种多样, ,此特征性可分此特征性可分为为: :对称性多神经病变对称性多神经病变, ,单神经病变和多发性神单神经病变和多发性神经病变。经病变。252021/3/131.1.末梢性感觉性多发性神经病变末梢性感觉性多发性神经病变常见常见, ,症状症状从感从感觉障碍为主觉障碍为主, ,从足趾开始从足趾开始小腿小

15、腿, ,典型的短袜及典型的短袜及手套感手套感, ,根据各种感觉受损的程度可分为根据各种感觉受损的程度可分为: :262021/3/132.2.对称性运动神经病变对称性运动神经病变272021/3/13鉴别诊断鉴别诊断l进行性末梢神经病变性肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)l麻风病l神经淀粉样变性病变l酗酒引起的神经病变l动脉炎及结缔组织病变,严重的周围血管病变l恶性疾病、肾功能衰竭、其它自身免疫性疾病、药物不良反应引起的神经病变l脊髓损伤282021/3/13 单一的神经或者其神经根受累,病变起病较急,但是,大多数病例可自愈。此类神经病变有:l近侧运动神经元神经病变(股神经病变,

16、肌肉萎缩)。老年发病,大腿持续疼痛。可持续3-12个月。l躯体神经根病变。受累躯体区域疼痛,与神经根分布区域一致l颅神经瘫痪。糖尿病患者第III及VI对颅神经较易受累,导致眼肌瘫痪。292021/3/13此类神经病变以糖尿病微血管病此类神经病变以糖尿病微血管病为为基础基础, ,多多见于老年人见于老年人, ,通常可自行通常可自行恢复。恢复。302021/3/131.1. 颅神经颅神经病变病变, ,1212对颅神经中除嗅及舌对颅神经中除嗅及舌下神经外下神经外, ,其余其余1010对均有受损的报导对均有受损的报导, ,以以动眼神经单发性受累为最常见。动眼神经单发性受累为最常见。312021/3/13

17、2.2.近端运动神经近端运动神经病变病变, ,又又称称“糖尿病性肌萎缩糖尿病性肌萎缩”其特点其特点: :起病急起病急先感肌无力先感肌无力,2-3,2-3周后肌明显萎缩周后肌明显萎缩, ,腱反射消失腱反射消失多见于多见于5050岁以上男性岁以上男性, ,病程长病程长, ,糖尿病感觉肌糖尿病感觉肌 无力无力, ,而是三落后肌肉明显萎缩间反射消失而是三落后肌肉明显萎缩间反射消失, , 多见于多见于5050岁以上男性岁以上男性, ,病程长病程长, ,糖尿病较重。糖尿病较重。322021/3/133.3.四肢及躯干单神经四肢及躯干单神经病变病变, ,任何任何周围神经均周围神经均可受累可受累, ,急性起病

18、、疼痛突然发生急性起病、疼痛突然发生 腕管综合征或肘管综合征。腕管综合征或肘管综合征。332021/3/13l循环系统的改变l体位性低血压:当患者改变体位为站立位时,收缩压下降大于30mmHg。临床症状有,站立后,患者出现头晕、一过性视力丧失,有时甚至有意识丧失出现。l出汗异常:常见的临床症状有足部出汗能力下降或者缺失。进餐时出汗是一种典型的糖尿病自主神经病变。342021/3/13l糖尿病神经性腹泻l糖尿病胃轻瘫l神经膀胱l勃起功能异常(阳痿)l呼吸暂停352021/3/13糖尿病患者外周神经机易受压力的损伤,在糖尿病状态下,软组织的改变以及关节活动的受限,使得正中神经发生损伤的危险性显著升

19、高362021/3/13症状为神经性疼痛,表现为电击样、针刺样或烧灼样疼痛。疼痛性神经病变多可以自愈,有些患者需要6-8个月,但是最长需要1-2年。372021/3/13引起患者感觉疼痛的因素糖尿病病程长短期血糖控制质量糖尿病遗传易感性营养状态酗酒、尿毒症其它因素神经损伤神经损伤易受损神经纤维活动增加易受损神经纤维活动增加生理性疼痛感觉对疼痛的心理反应患者感觉疼痛患者感觉疼痛行为、恐惧、经验焦虑抑郁内疚、气愤睡眠障碍社交问题心理因素382021/3/13糖尿病神经病变诊断依据糖尿病神经病变诊断依据: :392021/3/13（一）一）电生理检查电生理检查, ,为为早期诊断周围神经病变的最早期诊

20、断周围神经病变的最敏感指标敏感指标, ,可作为评价治疗效果可作为评价治疗效果, ,目前有肌电图目前有肌电图, ,神经传导速度神经传导速度, ,微神经图。微神经图。（二）植物神经功能检查。（二）植物神经功能检查。402021/3/13l振动感阈值(VPT) 测定:检查部位为大脚趾顶端,或者脚踝侧面。检查至少重复3次。l轻触觉:测定较大的有髓鞘Aa及A神经纤维功能。用一定厚度的纤维直压在患者的皮肤上,用一些力量,直到纤维弯曲,可以间接反映患者轻触觉阈值。412021/3/13 正常异常深呼吸后心率变化 最大-最小(次/分钟) 站立后心率增加 站立后15秒(次/分钟) 站立后30秒与15秒的比值 在

21、Valsalva 实验时心率改变 最大与最小心率比值 收缩压的体位性下降 站立后2分钟(mmHg) 15 15 1.04 1.21 10 10 12 1.00 30422021/3/13l已确定的治疗血糖控制l临床研究中发现有用的治疗醛糖还原酶抑制剂基础脂肪酸血管扩张药物l研究开发中的药物糖化抑制剂促进神经修复药物,如胰岛素样生长因子(IGF) ,神经生长因子(NGF)432021/3/131.1.严格控制严格控制血糖血糖, ,良好良好地控制血糖是维持有地控制血糖是维持有效治疗的基本原则效治疗的基本原则 442021/3/132.2.醛糖还原酶抑制剂（醛糖还原酶抑制剂（ARIARI）单用或单用

22、或+ +抗氧抗氧 化剂。中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物化剂。中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶有抑制作用。有抑制作用。3.3.-脂肪酸脂肪酸, ,是是丙酮戊酸脱氢酶复合物辅丙酮戊酸脱氢酶复合物辅因子因子, ,与脂酰基结合使其转变为硫辛酸与脂酰基结合使其转变为硫辛酸, ,不断提供巯基和氧化调节剂。不断提供巯基和氧化调节剂。452021/3/134.-4.-亚麻酸亚麻酸, ,必需氨基酸必需氨基酸是重要的神经元膜磷脂是重要的神经元膜磷脂的成分的成分, ,也是也是PGEPGE形成的底物形成的底物, ,可保持神经血供。可保持神经血供。5.5.氨基胍氨基胍: :抑制抑制AGE,STZ-DMAGE,STZ-DM大鼠中改善大鼠中改善 NCV, NCV,人类因毒性终止试验。人类因毒性终止试验。6.6.人静脉用丙种球蛋白。人静脉用丙种球蛋白。462021/3/137. 7. 神经生长因子