β阻滞剂治疗心力衰竭治疗中的应用

1、 -受体阻滞剂受体阻滞剂1988的诺贝尔医学奖的诺贝尔医学奖“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”“自从自从200年前发现洋年前发现洋地黄以来，地黄以来， -受体阻滞剂是受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大药物防治心脏疾病的最伟大突破突破”-受体阻滞剂发展史受体阻滞剂发展史l 1894年年 - 发现肾上腺，肾上腺激素发现肾上腺，肾上腺激素l 1

2、948年年 - ahlquist发现发现和和受体受体l 1958年年 - 发现发现受体阻滞剂受体阻滞剂l 1962年年 - pronethalolpronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰致癌性被淘汰l 1964年年 - 心得安心得安(propranololpropranolol) )，治疗心绞痛和高血压，治疗心绞痛和高血压 发明者英国发明者英国james black爵士因此荣获爵士因此荣获1988年诺贝尔奖年诺贝尔奖l 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭l 2004年年 - 欧洲欧

3、洲esc关于关于受体阻滞剂专家共识受体阻滞剂专家共识-受体阻滞剂发展史受体阻滞剂发展史l 1894年年 - 发现肾上腺，肾上腺激素发现肾上腺，肾上腺激素l 1948年年 - ahlquist发现发现和和受体受体l 1958年年 - 发现发现受体阻滞剂受体阻滞剂l 1962年年 - pronethalolpronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰致癌性被淘汰l 1964年年 - 心得安心得安(propranololpropranolol) )，治疗心绞痛和高血压，治疗心绞痛和高血压 发明者英国发明者英国james black爵士因此荣获爵士因此荣获

4、1988年诺贝尔奖年诺贝尔奖l 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭l 2004年年 - 欧洲欧洲esc关于关于受体阻滞剂专家共识受体阻滞剂专家共识心脏（心脏（ 窦房结、房窦房结、房室结、心房心室肌）室结、心房心室肌） 12 正性频率、正性传导、正性肌力、正性频率、正性传导、正性肌力、心室自律性增加心室自律性增加动脉、静脉动脉、静脉 2扩张血管扩张血管骨骼肌骨骼肌 2扩张血管，增加收缩力扩张血管，增加收缩力肝脏肝脏 2分解和合成糖原分解和合成糖原胰腺（胰腺（细胞）细胞） 2分泌胰岛素和高血糖素分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞脂肪细胞 1

5、分解脂肪分解脂肪支气管支气管 2扩张支气管扩张支气管肾脏肾脏 1分泌肾素分泌肾素神经末梢神经末梢2促进去甲基肾上腺素的释放促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺甲状腺2t4t3t4t3转化转化 受体介导的生理作用受体介导的生理作用n交感神经-肾上腺系统： 儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）n交感神经系统兴奋的心血管表现：血压高、心率快、心脏做功增加，心肌耗氧量增加n交感神经兴奋的有害作用：引起和加重高血压，诱发和加重心肌缺血，导致冠脉事件发生（心绞痛、心肌梗死、心律失常、猝死）；长期作用引起心肌重构，心衰发生发展 -阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制u降低交感神经张力降低交感神经张力 降低儿茶酚胺的心脏

6、毒性降低儿茶酚胺的心脏毒性u抑制神经激素活性增高和抑制神经激素活性增高和 raas raas 间的相互作用间的相互作用u降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力u缓解心肌缺血缓解心肌缺血u减少心肌耗氧减少心肌耗氧u冠脉血流重分配冠脉血流重分配u减少心律失常减少心律失常u包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速u提高心室颤动阈值降低猝死提高心室颤动阈值降低猝死esc expert consensus document on -blockers 2004l冠心病（心绞痛、心肌梗死）l心力衰竭l高血压l快速心律失常l肥厚型心肌病：改善症

7、状，预防scd l二尖瓣脱垂：改善症状，预防scdu主动脉夹层动脉瘤uqt延长综合症：改善症状，降低scdu二尖瓣狭窄u肌桥：改善症状u儿茶酚胺增多型室速：降低scdubrugada：尚无指征nwaagstein于1975年第一次报告在7例病人中普奈洛尔（心得安）静注改善心衰的症状nikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验n80年代初，在b-hat试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普奈洛尔可减少死亡率和猝死率u cibis-ii lancet 1999年年;353:9-13 lvef 35%， nyha心功能心功能 -级，稳定级，稳定6周周

8、u merit-hf lancet 1999年年;353:2001-07 lvef 40%， nyha心功能心功能-级，级， 静息时心率大于静息时心率大于68次次/分分 ，标准治疗下，标准治疗下 稳定稳定2周周u copernicus n engl j med 2001;344:1651-8 lvef25%，nyha-级的慢性收缩性心衰级的慢性收缩性心衰受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 比索洛尔比索洛尔美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛是在应用是在应用acei/arbacei/arb和利尿剂的基和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率础上进一步降低了全因死亡率-bloc

9、kers 降低慢性收缩性心衰患者猝死率降低慢性收缩性心衰患者猝死率 drug n mortality (安慰剂 -blocker)总死亡危险下降幅度 猝死危险 下降幅度 metoprolol （merit-hf） bisoprolol （cibis-ii） carvedilol copernicus399126472289 11.0% 7.2% 17.3% 11.8% 18.5% 11.4% -34% -34% -35% -41% -44% -36%the three landmark trials on betablockers in chfa期期各种危各种危险因素险因素高血压高血压糖尿病糖

10、尿病高血脂高血脂风湿热风湿热b期期危险因素危险因素+心脏损害心脏损害无心衰症状无心衰症状心肌梗死、心肌梗死、心脏扩大、心脏扩大、心肌肥厚、心肌肥厚、lvefc期期危险因素危险因素+心脏损害心脏损害+心衰症状心衰症状+治疗有效治疗有效d期期晚期心衰晚期心衰常规治疗常规治疗难以控制难以控制需持续静需持续静脉正性肌脉正性肌力药、机力药、机械辅助、械辅助、心脏移植心脏移植nyha级级nyha、级级器质性心脏病器质性心脏病nyha 级级临床心衰阶段临床心衰阶段危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病高血脂高血脂动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗心肌梗死死心室重心室重构构心室扩张心室扩张充血性

11、充血性心力衰竭心力衰竭 终末期心脏病终末期心脏病死亡死亡心室重构是收缩性心衰心室重构是收缩性心衰发生发展的最基本机制发生发展的最基本机制神经内分泌的长期过度激活n肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)n交感神经-肾上腺素系统在细胞水平上引起心肌重构：心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、细胞间质增生、心肌代谢改变在器官水平上心肌重构表现为：心脏增大、lvef降低受体阻滞剂n除非有禁忌症或患者不能够耐受，推荐在标准治疗的基础上，用于所有有症状的, lvef40%的心力衰竭患者（1a）n可以减少住院率，改善心功能，延缓心力衰竭恶化，在不同年龄、性别、心功能分级、lvef、缺血或非缺血病因的患者均有效（1a

12、）受体阻滞剂（续）n在ami后左心室收缩功能不全或症状性心衰的患者，长期阻滞剂治疗以降低病死率（1b）n推荐比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐和奈比洛尔 (nebivolol) 用于心力衰竭治疗 (1a）esc心力衰竭诊断和治疗指南心力衰竭诊断和治疗指南-2005受体阻滞剂用于抗心律失常治疗n受体阻滞剂减少心力衰竭的猝死（1a）n在持续或非持续性室性快速心律失常的治疗中，受体阻滞剂可以单用，或与胺碘酮或非药物治疗联合使用（iia, c）esc心力衰竭诊断和治疗指南心力衰竭诊断和治疗指南-2005esc共识：共识： 阻滞剂治疗慢性心力衰竭阻滞剂治疗慢性心力衰竭u 症状稳定、lvef降低 、ny

13、ha iiiv(改善生存率) i a u 无症状，有心梗史、左室收缩功能不全 i a u 无症状，无心梗史、左室收缩功能不全 i b u chf 收缩功能尚好 （降低心率) iia c u ami后，急性，代偿性心力衰竭 iia b u chf急性失代偿后病情稳定 i a european heart journal (2004) european heart journal (2004) 2525, 1341, 134113621362n改善左室结构和功能，缩小lv容量，增加efn降低心率，延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间n降低心肌耗氧量n抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌

14、能量代谢n上调受体密度和亲和力n减少氧化应激n有一定的抗心律失常的作用2007 中国慢性心衰指南中国慢性心衰指南 美托洛尔普通片美托洛尔普通片 6.25-12.5mg tid 每每2周剂量加倍周剂量加倍至至75mg tid美托洛尔控释制剂美托洛尔控释制剂 12.5-25mg qd 每每2周剂量加倍至周剂量加倍至200mg qd卡维地洛卡维地洛 3.125mg bid 每每2周剂量加倍直至周剂量加倍直至 25mg bid比索洛尔（康忻、博苏）比索洛尔（康忻、博苏） 1.25mg qd 每每2周剂量加倍直至周剂量加倍直至 10mg qd2007 中国慢性心衰指南中国慢性心衰指南 达标剂量：心衰指南

15、的推荐剂量达标剂量：心衰指南的推荐剂量 美托洛尔美托洛尔普通普通片：片：75mg tid 美托洛尔控释制剂：美托洛尔控释制剂：200mg qd 卡卡维地维地洛：洛：25mg bid 比索洛尔：比索洛尔： 10mg qd最大耐受量最大耐受量：血压、心率和症状可以耐受的最大剂量血压、心率和症状可以耐受的最大剂量 血压不低于血压不低于90/60mmhg、静息静息心率心率55-60次次/分分n在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。n然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。n慢

16、性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后） 应当开始使用受体阻滞剂。1.慢性心衰恶化或失代偿2.高血压心衰3.acs合并心衰4.急性肺水肿5.心源性休克6.孤立性右心衰各组间的重叠zj急性左心衰竭的临床表现急性左心衰竭的临床表现 1. 1. 急性左心衰竭的早期表现急性左心衰竭的早期表现 疲乏或运动耐力明显降低，稍活动及平卧时气短，疲乏或运动耐力明显降低，稍活动及平卧时气短，心率增快心率增快15152020次次/min/min。 2. 2. 急性肺水肿急性肺水肿 突发的严重呼吸困难、端坐呼吸、喘息不止、烦躁突发的严重呼吸困难、端坐呼吸、喘息不止、烦躁不安并有恐惧感，呼吸频率可达不安并有恐

17、惧感，呼吸频率可达30305050次次/min/min；频繁；频繁咳嗽并咯出大量粉红色泡沫样血痰；听诊心率快，心咳嗽并咯出大量粉红色泡沫样血痰；听诊心率快，心尖部常可闻及奔马律；两肺满布湿尖部常可闻及奔马律；两肺满布湿啰啰音和哮鸣音。音和哮鸣音。 3. 心源性休克： （1）持续低血压：收缩压降至90 mmhg以下，或原有高血压的患者收缩压降幅60 mmhg，且持续30min以上。 （2）组织低灌注状态：可有皮肤湿冷、苍白和紫绀，出现紫色条纹；心动过速110次/min；尿量显著减少（20 ml/h），甚至无尿；意识障碍，常有烦躁不安、激动焦虑、恐惧和濒死感；收缩压低于70 mmhg时，可出现抑制

18、症状如神志恍惚、表情淡漠、反应迟钝，逐渐发展至意识模糊甚至昏迷。 （3）低氧血症和代谢性酸中毒。zjahfs综合治疗路线草图综合治疗路线草图zjzjzj一般处理一般处理：体位、四肢轮流绑扎等：体位、四肢轮流绑扎等 吸氧（鼻导管或面罩）吸氧（鼻导管或面罩）药物药物：呋塞米或者其他：呋塞米或者其他襻利尿剂、襻利尿剂、吗啡、吗啡、西地兰、氨茶碱或其他支气管解痉剂西地兰、氨茶碱或其他支气管解痉剂根据收缩压、肺淤血程度和血流动力学状根据收缩压、肺淤血程度和血流动力学状态，选择态，选择血管活性药物血管活性药物，包括血管扩张剂、，包括血管扩张剂、正性肌力药物、缩血管药物等正性肌力药物、缩血管药物等根据病情需

19、要采用根据病情需要采用非药物治疗非药物治疗：主动脉内：主动脉内球囊反搏、无创性或气管插管呼吸机辅助球囊反搏、无创性或气管插管呼吸机辅助通气和血液净化等通气和血液净化等动态评估动态评估心衰程度、治疗效果、及时心衰程度、治疗效果、及时调整治疗方案调整治疗方案初始治疗初始治疗进一步治疗进一步治疗受体阻滞剂在受体阻滞剂在ahf时的应用时的应用n基本指征：血压高、心率快n缺血性心衰：有缺血改变的症状和心电图表现；合并各种快速心律失常，特别是“交感风暴”引起的室速n瓣膜病心衰：单纯的中重度二尖瓣狭窄合并快速房颤，左室不大，ef不低；单纯中重度主动脉辨狭窄，各种快速心律失常n肥厚型心肌病：ef不低时n高血压

20、性急性左心衰受体阻滞剂在受体阻滞剂在ahf时的应用时的应用注意事项n在利尿剂、吗啡、扩血管药等综合治疗基础上用n严密监测血压、心率和临床症状的变化n注意去除基本病因和诱因n口服从最小剂量起始静脉注射静脉注射受体阻滞剂抢救缺血性受体阻滞剂抢救缺血性ahf缺血性心脏病缺血性心脏病 急性失代偿急性失代偿慢性心衰慢性心衰缺血发作缺血发作zj静脉注射静脉注射受体阻滞剂抢救缺血性受体阻滞剂抢救缺血性ahf男性，74岁。陈旧性心肌梗死7年（下壁和前间壁）。 近半年来反复出现劳力后胸闷痛及夜间阵发性呼吸困难，严重时伴大汗淋漓，咳白色泡沫痰ucg：la 54 mm、lv 67 mm、lvef 38%诊断：缺血性

21、心肌病，陈旧性前、下壁心肌梗死， 心脏扩大，心功能iv级。常规控制心衰和改善心肌缺血治疗后，症状明显好转。血压 120/80 mmhg；心率80次/分，律齐zj静脉注射静脉注射受体阻滞剂抢救缺血性受体阻滞剂抢救缺血性ahf病情变化：病情变化：u 入院第四天早晨，患者发作严重呼吸困难、入院第四天早晨，患者发作严重呼吸困难、 u 端坐呼吸、大汗淋漓，双肺布满湿罗音；端坐呼吸、大汗淋漓，双肺布满湿罗音；u bp 145/65 mmhgbp 145/65 mmhg，hr 96hr 96次次/ /分；分；u ecgecg：v v5 5-v-v6 6，i i、avlavl导联导联stst段显著下移；段显著

22、下移；u 胸片示严重肺淤血胸片示严重肺淤血zjn常规急性心衰抢救，疗效不佳，症状不缓解n在15分钟内，先后累计给患者缓慢静脉注射美托洛尔15mg；n结果：患者心率逐渐下降到70次/分左右，血压降至105/65mmhg，呼吸困难等症状明显缓解，肺部湿罗音明显减少；necg示v5-v6，i、avl导联st段回复到等电位线24小时后胸片示肺淤血明显减轻。n之后，口服倍他阻滞剂增加剂量，将心率控制在60次/分，心衰未加重，病情稳定。 zj静脉注射静脉注射-阻滞剂抢救缺血性阻滞剂抢救缺血性ahf举例举例图图1、缺血发作心衰急性失代偿、缺血发作心衰急性失代偿zj静脉注射静脉注射-b抢救缺血性抢救缺血性ah

23、f举例举例图图2、经静脉注射、经静脉注射受体阻滞受体阻滞剂后症状缓解剂后症状缓解zj - -受体阻滞剂的药理药代学差异受体阻滞剂的药理药代学差异q 四种主要差异四种主要差异 - - 心脏选择性（心脏选择性（ 1 1） - - 脂溶性脂溶性 - - 内在拟交感活性（内在拟交感活性（isaisa） - - 剂型剂型q 差异的体现：副作用及死亡率的高低差异的体现：副作用及死亡率的高低 亲脂性亲脂性 / / 心脏选择性心脏选择性 / / 无无isa/isa/无明显血药峰浓度无明显血药峰浓度 好的效益！好的效益！常用常用 - -阻滞剂的药理学特性差异阻滞剂的药理学特性差异 受体阻受体阻滞剂滞剂isaisa脂溶脂溶性性扩扩外周外周血管血管 iv iv平均每日口服平均每日口服剂剂量量非选择性（非选择性（1+2） 普奈洛尔普奈洛尔(propranolol) 0高高+40180mg，bid 索他洛尔索他洛尔(sotalol)0低低+ 噻吗洛尔噻吗洛尔(timolol)0高高540mg，