EMEA-包括生物技术衍生制品在内的药品工艺变更可比性研究-质量事项(翻译)

1、包括生物技术衍生蛋白作为活性物质（生物技术衍生制品）在内的药品可比性研究质量事项目录1. 简介21.1目的21.2法规框架21.3范围21.4可比性研究22. 给定产品生产工艺变更时的可比性研究22.1可比性研究实施时的考虑要点32.1.1引入变更的阶段32.1.2质量标准考虑32.1.3现有分析方法的适用性32.1.4.安全性和有效性标准的考虑42.2生产工艺变更的可比性研究策略42.2.1不影响质量标准的变更（过程控制、活性物质和/或成品质量标准）42.2.2影响过程控制但不影响活性物质或者成品标准的变更42.2.3影响产晶质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）但预期不影响安全性和有效性

2、的变更.42.2.4影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）且预期会影响安全性和有效性的变更.43. 仿制药的可比性研究54 结论51 简介11目的众所周知，生物技术药物、重组dna和杂交瘤技术制备的蛋白药物都经常会发生工艺变更（活性成分 和/或制剂）。这些变更的主要原因为提高产品质量、增大产量和全球生产力，降低运营成本等。这些变更可 能发生在研发阶段或者上市之后。无论这些变更发生在在什么阶段，都有必要比较变更前后的产品来确定 变更的引入没有改变产品的理化性质和生物特性。这些特性（可能体现在现有的过程控制或者放行标准） 极为重要，是证明产品质量、安全性和有效性的基础。这些特性的改变都可

3、能导致产品安全性和有效性属 性的改变。因此，某个（a given product）药品工艺发生变更后，应该考虑做可比性研究。该指南不涵盖在研发初期（即在做非临床研究和初期临床研究评价其初步安全性之前）引入的变更。此外，当生产商进行生物仿制药的上市申请时，则应该考虑做可比性研究的必要性。无论何种情况，做可比性研究的思路（逐步法）都很类似。在这个方法屮，应该重点考虑下面的参数：1）特性表征研究2）生产工艺的验证3）放行数据4）稳定性数据5）甚至还有非临床和临床研究。该指南参考的已经颁布的技术指导原则如下：1.2法规框架重组dna技术药物的生产和质量控制cpmp指南、单克隆抗体的生产和质量控制cpm

4、p指南、q5a、 q5b、q5c、q5d、q6b这些指南规定了生物技术衍生蛋白质量控制的标准体系建立时应重点考虑的因素。此外，对于总体质 量要求的进一步指南也应该考虑在内。13范围该指南颁布的是生物技术來源（例如重组dna和杂交瘤衍生蛋白，即所谓的生物技术蛋白）的药品可 比性研究事项。因此，这个文件中采用和解释的原则适用于蛋白和多肽及其衍生物、以蛋白和多肽为活性 成分的产品。这些蛋白经由重组细胞培养表达，可以用一系列合适的分析检测手段对其进行高度纯化和鉴 定。本指南中未涵盖的其他生物制品遇到类似情况时，可参考此文件中的原则和讨论结果。14可比性研究可比性研究即为证明两个产品在质量、安全性、有效

5、性方面具有相似的属性。它应该被看做是连续的 过程。关于质量、安全性和有效性的可比性证明可以由质量研究推断得出，也可能需要桥接性的临床前和 临床研究数据來支持。可比性研究和证明适用于两种情况和两种不同的过程： 生产商（或者相关生产商）在一个既定产品（在上市许可之前或者之后）的生产工艺中引入变更。 对已上市药品进行仿制的药（新申请）。2 给定产品生产工艺变更时的可比性研究正如因严重提到的，对于生产商而言，在产品周期中引入工艺变更很常见。可以在研发阶段或者上市 后均可能引入变更。无论在哪个阶段引入变更，生产商都有责任评估变更到什么程度1）改变目标产品的质 量属性和2）可能影响安全性和有效性。在这个章

6、节屮，提到了设计可比性研究以及扩展性研究需要考虑的各种关键因素。2.1可比性研究实施时的考虑要点可比性研究应综合考虑包括质量、安全性、有效性三方面相关的评价标准。事实上，任何的工艺变更都可能影响终产品的质量、安全性和有效性。生产工艺可能引入多种不同的 变更。附录1列出了最常见的生产工艺变更。规定屮把这些药学变更分为微小变更和重大变更。然而这种 分类作为可比性研究策略的设计基础可能不是很合适，因为即使微小变更可能会导致产品的质量属性发生 相应变化。因此，根据变更对产品质量安全性和有效性的潜在影响（对能重大或者微小）进行分类，而不 是根据变更本身的性质分成重大或者微小变更，这样可能更加明智一些。根

7、据变更对质量、安全性和有效性的影响，各种变更情况的复杂程度可以预测，因此可比性研究“ 会仅限于对于变更的工艺进行严格的工艺验证 会扩展到各种质量标准，例如中间过程控制、稳定性数据、对产品进行的全面透彻的分析和生物 学表征。 仅基于质量标准可能无法充分完成，需要进一步记录其在生物体内的安全性和有效性等属性。因此，可比性研究的扩展程度取决于： 变更引入的研发的阶段 变更对于质量标准如产品的纯度、理化性质、生物学活性的潜在影响。 检测产品特性所发生的潜在变化时所使用方法的适用性和有效性（availability） 质量标准体系与总的非临床和临床试验（有效性安全性标准考虑）安全性有效性结果z间的关系。

8、 2.1.1引入变更的阶段当在研发阶段例如主要研究（产品一致性、稳定性研究、非临床研究、关键的临床ii/iii期研究）已经 开展后，或者在上市申请被批准后，应该执行可比性研究。毋庸置疑，在当研发初期（也就是在非临床研 究和初步的临床研究安全性评价开展前）引入变更，都不提川比性研究的基本问题。needless to say that where the change introduced in a very early stage （namely before the pre-clinical and initial clinical studies were con ducted）,the b

9、asic issues is not raised2.1.2质量标准考虑在讨论可比性时应主要考虑分子本身的复杂性。事实上，仅依赖于分子的理化性质（例如一级到四级 结构、序列长度、翻译后修饰如糖基化性质和程度、n/c端修饰）很难准确地确定该制品，因此有必要做一 系列扩展的理化性质检测（分子量、电荷分布（电荷异质性）、疏水性等）和分子生物学活性检测。很多情况下，由于生物制品工艺固有的可变性，最终产品可能含有一些复杂的分子混合物（产品相关 物质）。应该表征其分子异质性以保证批间的一致性，且在评价产品体内试验（in-vivo behavior）时应该考 虑其异质性。由于产品本身的复杂性，其异质性也增加

10、了可比性研究的难度。标准指南中也规定，活性物 质和制剂的标准应该被看做是全面的质量控制的结果，其中包括克隆策略、表达、基因稳定性、全面的产 品表征、生产工艺（过程控制、原材料和试剂的质塑监控）的验证和稳定性（一致性）、稳定性数据，还有 用于非临床和临床研究批次的样品质量。值得关注的是，仅证明与已批准的标准一致是不充分的，可能还 需要对蛋白结构、纯度、生物学活性进行扩展性研究。因此，当引入工艺变更时，制定标准时所依据的参数应重点考虑以下几个方面：1）表征研究2）工艺 验证3）放行数据4）稳定性数据5）可能还涉及到非临床和临床经验结果。在讨论可比性时都应该对这些 方而逐步进行评估。2.1.3现有分

11、析方法的适用性由于分子本身的复杂性和固有的界质性，很难保证生产商选择的方法能够检测出生物制品属性微小的 或者离散（discrete）的改变。然而证明没有发生这些离散性改变足以使生产商宣称，产品质量相关的各方 面评价都显示产品的质量没有显著改变。当生产工艺发生变更时，生产商应该保证已经建立了全面的质量控制程序，并筛选了合适的分析方法 来检测变更前后产品的可比性。方法验证的程度应该符合研发阶段的需要。无论变更有什么影响，生产工 艺、活性物质和制剂标准屮都应对分析方法进行适用性的评估。主要任务是明确使用的方法对于检测变更带来的微小变化的灵敏度。2.1.4.安全性和有效性标准的考虑活性物质和制剂的标准

12、都是基于用于非临床和临床试验的历史批次数据得出的。这意味着执行的标准 都是经过体内试验验证过的。当工艺变更引起标准（活性物质/成品）和/或过程控制的改变时，应考虑可比性研究是否仅限于质量研 究，如果质量研究不够充分，还应考虑安全性和有效性标准。当确定发生变化或者不能肯定有无变化时， 唯一能够证明可比性的方式就是进行适当的非临床和临床研究，至少应有具体特性的研究例如免疫原性等,当评价变更的潜在影响吋，非临床和临床研究的内容和程度应该根据对分子的认知度、其作用机制和 已经获得的体内试验研究经验來评价和设计。2.2生产工艺变更的可比性研究策略当生产工艺（活性物质或成品）发生变更时，生产商会面临应用两

13、种不同的策略方式：a）假设引入的变更不会影响产品的质量标准。这种情况下，应保证变更前后的过程控制和/或放行标准（活性物质或成品质量标准）没有改变。如果使用的方法足够灵敏，能够检测到分子本身结构上的 微小变化，即认为可比性研究可以接受。当常规检测不能检测到潜在的微小变化，应使用更加有效 的分析方法进行进一步研究，例如之前特性表征研究（在研发初期）时所使用的方法。万一没有达 到预期的质量验收标准，则应进行全面的验证工作（见下面的b）b）假设引入的变更会影响产品质量。这种情况下，应该使用一套完整的验证数据尤其是特性表征、批 间一致性和稳定性数据来评估变更对产品特性的影响。除此以外，述应考虑变更对安全

14、性和有效性 的潜在影响。根据变更引入时的工艺进程，还应对随后的所有工艺过程进行各种控制（监测、跟踪）以得到最终的 预期产品。2.2.1不影响质量标准的变更（过程控制、活性物质和/或成品质量标准）这种情况下，可比性研究仅限于引入的变更坏节。生产商应关注变更本身，通过适当数量的连续批次 （过程控制、放行标准）的结果阐明变更对整套的质量验收标准无影响。然而，根据变更性质，也不排除 需要做稳定性研究的可能。这种变更不会引起对活性物质和成品质量的质疑，也不会引起安全性和有效性 的问题。这种情况一般发生在：试剂供应商、设备供应商变更等。这些情况下，如果有一批产品质量有差异， 应作出保证这些结果仅与具体的变

15、更直接相关（与任何其他不良反应无关），其他情况则按照如下所述的方 式进行。2.2.2影响过程控制但不影响活性物质或者成品标准的变更虽然引入的变更没有使活性物质和/或成品的放行标准发生改变，但是需要定义一些过程控制来保证变 更后工艺的重现性。应提供适量连续批次的数据（修订后的过程控制以及没有改变的放行标准）以1）解释 生产工艺的一致性和2）表明放行标准没有改变。除此以外，应做稳定性研究并提供几批的数据（包括活性 物质和成品）。这种情况下，像3.1章节提到的情况，不会引起安全性和有效性问题。如果使用的方法足够灵敏，能够检测到分子本身结构上的微小变化，即认为可比性研究可以接受。当 常规检测不能检测到

16、潜在的微小变化，应使用更加有效的分析方法进行进一步研究，例如之前特性表征研 究（在研发初期）时所使用的方法。2.2.3影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）但预期不影响安全性和有效性的变更可比性研究证明应该基于以下内容：质量：基于适量连续批次的工艺验证和稳定性数据。随后，基于全面的特性表征研究（包括用于工艺研 发初期时但不作为现在常规检验的最新分析方法）、质量标准应该重新讨论和改变。安全性/有效性：对于己经确认的分子属性的改变（包括电荷异质性和杂质属性），生产商应该讨论并判 断是否对安全性和有效性有影响。2.2.4影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）且预期会影响安全性和有

17、效性的变更如果对于质量标准的变更会引发安全性和有效性的问题，有必要进行非临床研究和/或临床研究来保证 产品的安全性和有效性。考虑到关键临床研究结束后或者上市后对于产品临床构效关系的认知水平，生产商应该基于适当的临 床研究方案以及安全性和有效性的潜在后果提供相应的数据。具体的产品所考虑的内容也不同，因此根据 生产商面对的具体情况，方案可能会包括1）适当的合乎情理的桥接性研究或2）更多扩展性研究（见非 临床和临床研究指南）。3. 仿制药的可比性研究这种情况下，尽管生产商对自己生产工艺的全部信息都非常清楚，但是他们一般都无法获取与己上市 其他产品质量作对比研允所需要的必要信息。事实上，表达/载体体系、制备和纯化工艺、仪器设备、分析 技术等可能与其他的生产商不一样，其他申请人就无法评价差异的程度大小。应该认识到大多数情况下，对比性研究只能基于已经公开的数据，例如药典里规定的显而易见的分子 量、pl、生物学活性等。然而，正如指南里解释的，对于生物衍生蛋白而言，对比性研究仅基于活性物质和 成品的检测和表征还不足以全面评价质量、安全性和有效性。因此，基于以上考虑，这种悄况代表了大部分案例。正因为如此，需要做扩展性的可比性研究。非临 床和/或临床桥接研究的范围取决于活性物质、制剂处方、分子结构本身的复杂程