SIRT1在神经退行性疾病的研究进展

1、sirt1在神经退行性疾病的研究进展苏清平1薛偕平2(1福建中医药大学福建福州350122)(2福建中医药大学附属康复医院福建福州350003)【摘要】目前对于神经退行性疾病尚无完善的治疗措施，其发生主要括炎症反应、局部组织微循环缺血性缺氧、神经元凋亡坏死、过氧化物和自由基大量 产生等。sirt1当前在许多生命过程中发挥重要作用。木文首先概述了 sirt1的 生物结构学分析与功能，分析了 sirt1表达和活性的调节方式，并从帕金森病(pd)、 阿尔兹海默症(ad)、脑卒中等三个方面阐述了 sirt1在神经退行性疾病的研究进 展。【关键词】sirt1；神经退行性疾病；帕金森病；阿尔兹海默症；脑卒

2、中 【中图分类号】r174【文献标识码】a【文章编号】1007-8231 (2016) 05-0007-02神经退行性疾病是一种常见的中枢神经系统损伤性疾病，致死率与致残率高,给患者身心造成多重打击1。当前神经退行性疾病主要包括帕金森病(pd)、阿尔 兹海默症(ad)、脑卒中等。引起祌经退行性疾病的主要机制包括dna损伤、谷 氨酸兴奋性毒性、促凋亡因子的调节、氧化应激的产生等2。沉默信息调节因 子2(silent information regulator 2, sir2是一种依赖于nad+的去乙酰化酶，能够 推迟哺乳动物年龄相关的疾病，也包括祌经退行性疾病。在哺乳动物基因组中， 目前证实存在

3、7种sir2同系物(sirts 1-7),其中sirt1是sir2最同源的同系物。sirt1 在脑组织中的表达明显高于其他器官，其能调控许多不同的牛.理过程，也在许多 祌经代谢性疾病中发挥祌经保护作用3。木文综述了 sirt1在祌经退行性疾病的 研究进展，现报告如下。1.sirt1的生物结构学分析与功能 1.1sirt1的生物结构学分析当前sir2在基因沉默、代谢调节、基因组稳定性、细胞寿命中具奋重要作用， 人类有7个sir2同源基因，其中sirt1与酵母菌sir2同源性最高4】。通过生物结 构学分析，sirt1基因位于人染色体的10q21.3,长度约为33.72kb, cdna序列可 编码氨

4、基酸大约747个，翻译后的sirt1蛋白质相对分子量大约81kda。1.2sirt1的生物学功能通常第三类组蛋白去乙酰化酶被称为沉默信总调节因子2类蛋白(sirts)。 sirts可以抑制基因组的转录，在能量限制引起的长寿效应中扮演重要角色，也 可上调与能量代谢和促存活机制相关蛋白的表达。相关研究表明去乙酰化酶 sirt1能使f0x01的乙酰基发生去乙酰化作用，从而使氧化应激过程得到抑制, 减少了细胞的损伤5】。2.sirt1表达和活性的调节目前对神经退行性疾病分子代谢调控的研究尚不明确。sirt1在哺乳动物组 织中广泛表达，具有很强的nad+依赖的组蛋白脱乙酰基酶活性，有利于保持基 因组的稳

5、定性，从而参与能量代谢调节过程，冋吋具奋延缓衰老及延长生命的作 用。当前sirt1表达和活性的调节主要分为上调与下调两个方面，(1)上调：能 量限制和细胞应激可以增加e2f1的转录活性并上调sirt1的表达，哺乳动物细 胞营养支持缺乏可以激活f0x03α并增加sirt1的表达。sirt1也可以去乙 酰化e2f1并£l抑制其转录活性，sirt1去乙酰化f0x01也可增加其转录活性6。(2) 下调：hic1为一个转录抑制因子，可抑制sirt1基因的转录活性。 pparγ与sirt1的启动子进行结合也抑制sirt1的表达。而sirti抑制炎症 是依赖

6、sirti转录沉默环氧化酶2(cox-2),可抑制环氧化酶的活性的通路，进而 减少炎症反应，对脑神经有一定的保护作用。3.sirt1在神经退行性疾病的研究进展随着对沉默信息调节因子相关酶研究的深入，当前对sirti的认识也在不断 的加深。3.1缺血性卒中缺血性卒中是一种常见的神经系统疾病，临床治疗难度很人，通常使用组织 纤溶酶原激活物(tpa)治疗，但不良反应较多，化学或者生物制剂作用是调节神经 元死亡和存活的关键分子7-8。sirt1在介导的神经保护作用中发挥重要作用， sirt1活性的抑制剂可以阻断缺血预处理的保护作用，吋sirt1的活化可减轻 缺血性神经损伤，sirt1对于nad+引起的

7、神经保护作用奋重要作用，sirt1敲除 减弱了 nad+在神经元兴奋性毒性损伤中介导的保护性作用9。3.2阿尔兹海默症在阿尔兹海默病(ad)动物模型中，高表达sirt1能减少脑内的β淀粉样 蛋白(amyloid-β, aβ)，可通过脱乙酰基作用抑制p53蛋白，也可通过 脱乙酰基作用抑制凋亡激活蛋白foxos,促进细胞生存，使神经元免于凋亡10。 fus蛋白病是一组致命性、累及多种神经元的神经退行性疾病。s前，己经在fus 蛋白病的病例中发现50多个fus基因的突变。sirt1蛋白可以直接定位到线粒体 中，过多定位到线粒体中可引发线粒体损伤，

8、最终导致神经元细胞的死亡，并且 提示线粒体损伤有可能成为治疗sirt1蛋白病的新靶点。患阿尔兹海默氏病(ad) 的主要遗传风险因子是胆固醇运输蛋白质apoe4,大约有20.0%的人天生携带 apoe4，apoe4和抗衰老蛋白sirtl之间也存在联系。3.3帕金森病除了直接的保护作用外，sirt1还调节一些其他的神经保护剂的保护作用11。 sirt1通过控制大鼠神经元特异性的烯醇酶(nse)启动子过表达人类的sirt1,奋 利于在pd疾病中发挥重要作用，可能是由于nad+缺乏引起的有害作用中和了 sirt1的神经保护作用。并ii sirt1可通过去乙酰化作用使ace-p53去掉乙酰基， 从而发挥

9、抑制细胞凋亡，促进细胞存活的作用12。通过检测帕金森病的炎症因 子以及细胞凋亡情况，我们发现sirt1对其干预作用明显，能够抑制促炎因子的 水平，并能减少脑细胞凋亡，改善了帕金森病的微环境，为帕金森病的恢复提供 了有利条件。总之，sirt1在神经退行性疾病中具冇重要的调控作用，可以通过去乙酰化 作用调控各信号通路的表达，从而减少凋亡实现对神经的保护作用。【参考文献】1】李建国.白藜芦醇通过激活海马sirt1起到辐射防范作用研究 d.2015:l-90.2 parkjb.finding potent sirt inhibitor in coffee: isolation， confirmatio

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