靶向肿瘤代谢和策略

1、2021-11-9整理课件2目目 录录CONTENTS肿瘤细胞的代谢特征肿瘤细胞的代谢特征肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主主要特征要特征之间的联系之间的联系针对肿瘤细胞代谢的治疗措施针对肿瘤细胞代谢的治疗措施2021-11-9整理课件3前言2021-11-9整理课件42021-11-9整理课件5肿瘤细胞的代谢特征能够自己产生促进细胞生长的信号具有对抗生长抑制信号的能力细胞处于无限增殖状态能够逃避细胞凋亡自主获取新生血管及营养具有侵袭和转移的能力以葡萄糖酵解为主要惟一的能量获取方式2021-11-9整理课件6（肿瘤细胞） 糖酵解乳酸等有机酸可改变肿瘤细胞微环境，有助于肿瘤侵袭和

2、免疫逃逸乳酸盐间质细胞吸收并降解为癌细胞供能，又能用作OXPHOS辅酶，NADPHNADPH使得肿瘤细胞具有抗氧化防御功能，以抵抗对其有害的细胞微环境和化学治疗药物糖酵解途径的中间产物癌细胞利用糖酵解途径的中间产物进行合成代谢反应缺氧诱导因子肿瘤细胞促进HIF表达促进其增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等促进肿瘤细胞糖酵解肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸，该现象被称为“Warburg效应”2021-11-9整理课件72021-11-9整理课件82021-11-9整理课件9组织侵袭和转移组织侵袭和转移免疫逃避免疫逃避持续性血管发生持续性血管发生生长信号的自给自足生长信号的自给自

3、足凋亡逃避凋亡逃避无限复制的潜能无限复制的潜能 2021-11-9整理课件10生长信号的自给自足正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取，糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。凋亡逃避癌细胞具有抵抗线粒体膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的决定性步骤。2021-11-9整理课件11无限复制的潜能 为了确保复制的潜能，肿瘤细胞常突变或丢失衰老诱导蛋白如p53，因为低氧介导的p53活化能够触发细胞死亡，所以低氧环境中p53的缺失是肿瘤细胞生存的自然选择，而p53失活能通过多种机制直接导致“Warburg现象” 。（肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取

4、葡萄糖并产生乳酸）持续性血管发生肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）的表达受到HIF-1和c-Myc的共同诱导。研究发现，F1F0ATP酶提供了异常代谢和癌介导的血管发生之间的联系。一种内源性的血管生发抑制剂血管他丁（能结合并抑制表面F1F0ATP酶），引发细胞内酸化。一种以F1F0ATP酶亚基为靶点的抗体具有类似血管他丁的抗生血管作用。2021-11-9整理课件12组织侵袭和转移HIF-1活化导致上皮细胞钙黏蛋白丢失，这种钙黏蛋白在上皮内对于维持细胞间联系十分重要，并在上皮-间质跃迁过程（EMT）中丢失。免疫逃避 肿瘤细胞的代谢微环境可以抑制像细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（N

5、K）的抗肿瘤免疫效应，同时吸引炎症细胞参与肿瘤的进展。2021-11-9整理课件13针对肿瘤细胞代谢的治疗措施针对肿瘤细胞代谢的治疗措施2021-11-9整理课件14针对肿瘤细胞代谢的治疗措施针对肿瘤细胞代谢的治疗措施控制葡萄糖供给糖酵解途径抑制剂 葡萄糖拟似物和葡萄糖细胞毒复合物抑制葡萄糖转运低氧诱导因子2021-11-9整理课件15控制葡萄糖供给通过给予胰岛素短暂地减少血流和间质中葡萄糖浓度，对于异体移植肿瘤具有抑制效果糖酵解途径抑制剂由于癌细胞依赖糖酵解供能，所以糖酵解途径抑制剂是一个可能阻断癌细胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制剂可以导致癌细胞特别是由于ATP缺失而处于低氧环境的癌细

6、胞死亡。2021-11-9整理课件16葡萄糖拟似物高剂量的葡萄糖拟似物可竞争性抑制葡萄糖的摄取从而抑制糖酵解，减少胞内ATP产生从而导致细胞死亡。由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质，而正常细胞除葡萄糖外还可以以脂肪、蛋白质为底物产能，故针对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞。抑制葡萄糖转运由于葡萄糖主要通过膜转运体家族以易化扩散方式进入胞浆，而肿瘤细胞中最常见的葡萄糖转运体1（GLUT1）呈现过表达，故干扰膜转运体是抑制葡萄糖代谢的另一个策略。2021-11-9整理课件17低氧诱导因子（HIF）由于HIF表达的改变在癌细胞糖酵解、致癌基因以及恶性肿瘤的生长和侵袭方面的至关重要作用，成功干扰HIF途径将在未来