最新海南大学药物合成重排反应课件

1、第第7 7章章 重排反应重排反应rearrangement reaction 不可能不可能 只存在於蠢人的字典里只存在於蠢人的字典里 上课开始：让学生身体做正、紧闭双眼，无思无想，让脑子一片空白30秒，排除一切杂念。然后睁开双眼，认真听讲。随心所欲的随心所欲的“分子重组技术分子重组技术”dna分子重组石墨变成金刚石粪便制造钻石物质再造和瞬间转移技术物质再造和瞬间转移技术email传真剪切+粘贴=移动瞬间让人分解再瞬间合成“瞬间转移大法瞬间转移大法” 定义：定义：分子内部原子的重新组合。分子内部原子的重新组合。是指分子内部一个原子或基团转移到另一个原子上，形成新分子。是指分子内部一个原子或基团转

2、移到另一个原子上，形成新分子。分类分类（角度？角度？）1. 根据迁移基团位置：根据迁移基团位置：1,2; 1,3; 1,4; 1,5重排重排a: 重排起点原子重排起点原子 b、c、d: 重排终点原子重排终点原子 x: 重排基团重排基团第第7 7章章 重排反应重排反应第第7 7章章 重排反应重排反应cayz-ycazcaz2. 根据反应机理分类根据反应机理分类: 离子型机理（亲核重排）离子型机理（亲电重排）自由基型机理（自由基重排）周环化机理（-键迁移重排）第第7 7章章 重排反应重排反应问题问题 化学反应时，化学键要断裂，化学键断裂的方式？化学反应时，化学键要断裂，化学键断裂的方式？第一节第一

3、节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排一、一、wangner-meerwein重排（实例重排（实例1）【起因起因】在酸催化下，“形成正碳离子形成正碳离子”。【反应类型反应类型】醇或卤代烃进行亲核取代或消除反应时，以及烯烃进行亲电加成时发生的重排。【重排类型重排类型】离子型机理、亲核重排、1,2重排。(ch3)3c-ch2cl(ch3)3c-ch2+agclag (agno3)(ch3)3c-ch2n2cl-n2(ch3)3c-ch2(ch3)3c-ch3nh2nano2hcl(ch3)3c-ch2oh(ch3)3c-ch2=ch2(ch3)3c-ch2(ch3)3c-ch-ch3h+

4、-h2oh+( (a)a)卤代烃卤代烃 agag+ +, alcl, alcl3 3 (b)(b)含含-nh-nh2 2, ,重氮化放氮重氮化放氮 (c)-oh, (c)-oh, 加加 h h+ + (-h (-h2 2o)o)如何才能形成如何才能形成 c c+ + ？重排基团迁移顺序？重排基团迁移顺序？第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排一、一、wangner-meerwein重排重排第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排一、一、wangner-meerwein重排重排重排基团迁移顺序？重排基团迁移顺序？如何记忆、规律？如何记忆、规律？h3chcch

5、3brh3cch2ch2brh3cch2ch2h3cch ch3agno3broch2ohoch2ooh(h3c)3chc ch3ohh3cch3ccch3ch3h3cchh3cch3cch2(h3c)3cchch2(h3c)3cchch3(h3c)2cch(ch3)261%31%3%同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排一、一、wangner-meerwein重排重排ohnhtsopph3nhtsph3p/deadnhtsnhtsnhts-ph3p=o第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排一、一、wa

6、ngner-meerwein重排重排为何在此处断裂？为何在此处断裂？【小结】【小结】1、离子型重排离子型重排2、亲核重排、亲核重排3、正碳离子如何形成（酸包括路易斯酸催化）、正碳离子如何形成（酸包括路易斯酸催化）4、基团迁移顺序、基团迁移顺序第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排一、一、wangner-meerwein重排重排rccrrohrohrccrorrh+rccrrohrohh+rccrrohrrccrohrrrccrohrrh+rccrorr-h+第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（二、频纳醇重排（pinacol）在酸作用下，

7、邻二叔醇失去一分子水重排成在酸作用下，邻二叔醇失去一分子水重排成醛醛或或酮酮的反应称频纳醇重排的反应称频纳醇重排是是wangner-meerwein重排重排的一个特例。的一个特例。phccphch3ohch3ohphccch3phch3oh2so4冷却迁移基团电荷密度越高越有利于迁移r2ccr2r1ohr1oh第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（二、频纳醇重排（pinacol）rccrrohrohphccch3phoh ohch3phccch3phohch3phccch3phch3ophccch3phoh oacphccphoch3phch3h2so4冷

8、却ac2o/zncl2第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（二、频纳醇重排（pinacol）phccphphoh ohphchcphophhphccphph ohhh+(少)(a)phchcphpho(b)hphcchphoph(c)草酸phch cphohh不稳定phchcphohphphch cphoph(a)a:b:c=88.3/11.7/0(条件:浓硫酸)a:b:c=42.1/45.3/12.6(条件:：草酸）第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（二、频纳醇重排（pinacol）r1ccr3r2ohhohh oro

9、 hrohphphophph第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（二、频纳醇重排（pinacol）rccrrohryrccrrohrchcphohph nh2clchcphohphclchcphophclhno2oohch2no2ch2nh2hooch2ho+ch3no2ohh/nihno2第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（二、频纳醇重排（pinacol）arccaroooharccaroooharccooohararccooh oar第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮三、二苯基

10、乙二酮/二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排离子型机理（隐型隐型亲核重排）ccoogg为吸电子基时,g所在的芳环迁移（实际产物为混合物）ccoogoh第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排c coch3och3o ooch32ohccoohkoh/n-buoh/h2o回流94%ch2coohccch2coohoo(hoocch2)2ohccoohkoh/h2o柠檬酸第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排同学们自己分析几个反应实例

11、同学们自己分析几个反应实例oooohcoohkoh/h2oseo2oh c c ho ohchcoohohkoh/h2oh迁移第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排【小结】【小结】二苯基乙二酮在碱催化作用下重排生成二苯乙醇酸二苯基乙二酮在碱催化作用下重排生成二苯乙醇酸第一节第一节 碳原子到碳原子的重排碳原子到碳原子的重排四、四、favo

12、rski ( (法沃尔斯基）重排法沃尔斯基）重排rhchcrcooetrh2chcrcooeta)hrhchcretoocrhch2crcooetb)h机理机理 （教材上没有给出反应机理）（教材上没有给出反应机理） 特点：三元环过渡态，特点：三元环过渡态，基团迁移到卤素位置第一节第一节 碳原子到碳原子的重排碳原子到碳原子的重排四、四、favorski ( (法沃尔斯基）重排法沃尔斯基）重排rcrxcch3orcch3rcooetrcch3rcoohrcch3rcnh2oetona/etohnaohnanh2-卤代酮的反应clcch3ooocooetch2ch2cooetetonaetonaet

13、oc 所连接的取代基越少越稳定主第一节第一节 碳原子到碳原子的重排碳原子到碳原子的重排四、四、favorski ( (法沃尔斯基）重排法沃尔斯基）重排同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例h3c ccch3brbrobrch3cch2cobrch3cch2cooetbrcch2ch3cooeth3ccetoocch2etoetonabrbrh3cch3obrh3cch3obrh3cch3ooetbrch3h3ccoetocch3h3ccoetoetoeto第一节第一节 碳原子到碳原子的重排碳原子到碳原子的重排四、四、favorski ( (法沃尔斯基）重排法沃尔斯基）重排同学们自

14、己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第一节第一节 碳原子到碳原子的重排碳原子到碳原子的重排四、四、favorski ( (法沃尔斯基）重排法沃尔斯基）重排【小结】【小结】反应物：-卤代酮催化剂：碱重排产物：主要为羧酸或其衍生物重排特点：三元环过渡态，-基团迁移到卤素位置。rccrnnooccrr光 或 热ag +或 cu2+rccro+n2第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排五、五、 wolff重排重排 和和 arndt-eistert-重氮酮重排成烯酮的反应称重氮酮重排成烯酮的反应称wolff重排重排 (ch3)3c-ch2n2cl-n2(ch3)3c-ch2(

15、ch3)3c-ch3nh2nano2hcl【复习】【复习】1、重氮化合物容易放氮，爆炸！、重氮化合物容易放氮，爆炸！ 2、学过的、学过的wolffxxxxxx反应反应rccrnnooccrr光 或 热ag +或 cu2+rccro+n2第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排五、五、 wolff重排重排 和和 arndt-eistertocchrh2orohnh3rnh2rch2coohrch2coorrch2conh2rch2conhrwolff重排机理重排机理rcoohrcoxrcoch=n2rch2coohch2n2+制备多一个碳的羧酸h2owolff重排改良：阿恩特重

16、排改良：阿恩特-埃斯特尔特（埃斯特尔特（arndt-eistert）重排）重排 由于由于-重氮酮不易制备，重氮酮不易制备， arndt-eistert等人用酰卤与重氮甲烷反应制备等人用酰卤与重氮甲烷反应制备-重氮酮，再经重氮酮，再经wolff重排重排 ，生成比原来酰卤多一个碳的羧酸，该反，生成比原来酰卤多一个碳的羧酸，该反应称应称arndt-eistert）反应。）反应。第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排五、五、 wolff重排重排 和和 arndt-eistert【课后作业】【课后作业】制备多一个碳的羧酸有几种方法？制备少一个碳的羧酸有几种方法？coclch2cooh

17、ch2n2phcooag/etoh多一个碳的酸第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排五、五、 wolff重排重排 和和 arndt-eistert同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第一节第一节 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到碳原子的重排五、五、 wolff重排重排 和和 arndt-eistert抗hiv药物：奥塔诺新（oxetanocin）的合成同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例【小结】【小结】wolff重排动力：光、热或重金属离子产物：烯酮。烯酮羧酸衍生物arndt-eistert重排是对wolff重排的改良，得到多一个碳的羧酸。r

18、crnohrcnhroh机理机理: :rcoohrnh2+第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 一、一、 beckmann重排重排醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应 rcrnohrcrnohhr和 r相差不大时,会发生异构化但r=ch3, r=ph不会发生异构化用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 一、一、 beckmann重排重排(1)催化剂: 质子酸 h+ ,h2so4 , hcl, h3po4 非质子酸pcl5, socl2, tscl,

19、 alcl3och3nch3hoh2nohhnhoch3脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺phchch3cch3nohch3conhchphch3*h构型保持率99.6%(2)肟的结构: 芳酯酮肟不易发生异构化，得芳胺重派产物第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 一、一、 beckmann重排重排cphnohoh*cphn*honoph*hocnh2oh hcl+hcooh/sio2ocnh第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 一、一、 beckmann重排重排同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例r c nh

20、2ornh2naoxor x2/naoh第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 二、二、 hofmann重排重排第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 二、二、 hofmann重排重排氮负离子，亲电重排氮负离子，亲电重排rhcxconh2rhcxnh2rcohh2ox=卤素, -oh, -nh2c2h5cc2h5brconh2c2h5cc2h5onaobrh2o第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 二、二、 hofmann重排重排第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 二、二、 hofmann重排重排nnconh

21、2nh2f3cnnnnh2f3cconaoclnnnhnf3coh第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 二、二、 hofmann重排重排cnhcoocoohnh2coohconh2naoclrnh2生成伯胺hoffmann重排rcoohrconh2第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 二、二、 hofmann重排重排二元酸的酰亚胺：二元酸的酰亚胺：第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 三、三、curtius（库尔悌斯）重排（库尔悌斯）重排酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯 氮

22、电负性高，亲电重排氮电负性高，亲电重排第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 三、三、curtius （库尔悌斯）重排（库尔悌斯）重排同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 四、四、schmidt （施密特）反应（施密特）反应羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(hn3)在强酸在强酸 (硫酸、聚磷酸、硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等三氯乙酸等) 存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以

23、是直链其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是直链脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；与脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；与hofmann 重排、重排、curtius 反应和相比，本反应胺的收率较高。反应和相比，本反应胺的收率较高。第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 四、四、schmidt （施密特）反应（施密特）反应curtius重排比较，重排比较，第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 四、四、schmidt （施密特）反应（施密特）反应当当r为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变：为手性碳原子时，重排后手性碳

24、原子的构型不变：第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 四、四、schmidt （施密特）反应（施密特）反应同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 五、五、baeyer-villiger 氧化重排氧化重排第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 五、五、baeyer-villiger 氧化重排氧化重排第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 五、五、baeyer-villiger 氧化重排氧化重排第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 五、五、ba

25、eyer-villiger 氧化重排氧化重排同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第二节第二节 由碳原子到杂原子的重排由碳原子到杂原子的重排 五、五、baeyer-villiger 氧化重排氧化重排参考文献参考文献1s. l. friess, rex pinson jr., j. amer. chem. soc., 1952, 74, 1302.2 s. l. friess, j. amer. chem. soc., 1949, 71, 2571.3 c. h. hassall, org. reactions, 1957, 9, 73-106.4 s. l. friess, p.

26、 e. frankenburg, j. amer. chem. soc.,1952, 74, 2679.5 j. meinwald, j. j. tufariello, j. j. hurst, j. org. chem., 1964, 29, 2914.氮 叶 立 德第三节第三节 丛杂原子到碳原子的重排丛杂原子到碳原子的重排 一、一、stevens(斯蒂文斯蒂文)重排重排一、一、stevens重排重排 季铵盐（季铵盐（ 位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排）应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排）y = rco

27、 , rooc , ph等，最常见的迁移基团为烯丙基、二苯甲基、3-苯基丙炔基、苯甲酰甲基等吸电子基团吸电子基团。yh2cnr1r3r2+nanh2yhcnr1r3r2+yhcnr1r2r3补充知识：叶立德补充知识：叶立德叶立德又称鎓内盐，是指在相邻原子上（c-p, c-s, c-n）有相反电荷的中性分子。由于有相反电荷共存于共价键分子内，使之表现出若干独特性质。碳负离子部分的电子进入p(s,n)原子的3d空轨道形成反馈键，使叶立德具有相当稳定性。负碳离子易发生一系列亲核反应，是制备烯烃的重要方法。 phosphorus ylide nitrogen ylidesulfur ylidenh2c

28、=hc-h2cch2-ch=ch2kohch3ohnc-ch=ch2ch2=ch-ch2nanh2/liq nh3(c2h5)3n-ch2=ch-ch2(c2h5)3n-ch-ch=ch2(c2h5)3n-ch-ch=ch2(c2h5)3n-ch2=ch-ch2c2h5c2h5(c2h5)3n-ch2-ch=ch2第三节第三节 丛杂原子到碳原子的重排丛杂原子到碳原子的重排 一、一、stevens(stevens(斯蒂文斯蒂文) )重排重排同学们自己分析几个反应实例同学们自己分析几个反应实例第三节第三节 丛杂原子到碳原子的重排丛杂原子到碳原子的重排 一、一、stevens(stevens(斯蒂文

29、斯蒂文) )重排重排第三节第三节 丛杂原子到碳原子的重排丛杂原子到碳原子的重排 一、一、stevens(stevens(斯蒂文斯蒂文) )重排重排第四节第四节 键迁移重排键迁移重排键迁移反应叫键迁移反应叫重排反应。是指邻近共轭体系中：重排反应。是指邻近共轭体系中： 一个原子或一个原子或基团的基团的键从一端迁移到另一端。一般在光、热作用下发生，协键从一端迁移到另一端。一般在光、热作用下发生，协同反应。同反应。cc=cgc=c cg1,3键迁移重排第四节第四节 键迁移重排键迁移重排键迁移反应叫键迁移反应叫重排反应。是指邻近共轭体系中：重排反应。是指邻近共轭体系中： 一个原子或一个原子或基团的基团的

30、键从一端迁移到另一端。一般在光、热作用下发生，协键从一端迁移到另一端。一般在光、热作用下发生，协同反应。同反应。1，5键迁移重排cc=cgc=cc=cc=ccg第四节第四节 键迁移重排键迁移重排3，3键迁移重排yycope重 排3,3- 迁 移123123ooclaisen重 排3,3- 迁 移123123第四节第四节 键迁移重排键迁移重排一、一、claisen重排重排烯丙基芳基醚在高温烯丙基芳基醚在高温(200c)下可以重排，生成烯丙基酚。下可以重排，生成烯丙基酚。 当烯丙基芳基醚的两个邻位未被取代基占满时，重排主要得到邻位产物，两个邻位均被取代基占据时，重排得到对位产物。对位、邻位均被占满

31、时不发生此类重排反应。 第四节第四节 键迁移重排键迁移重排一、一、claisen重排重排claisen 重排是个协同反应，中间经过一个环状过渡态，所以芳环上取代基的电子效应对重排无影响。 第四节第四节 键迁移重排键迁移重排一、一、claisen重排重排从烯丙基芳基醚重排为邻烯丙基酚经过一次3,3 迁移和一次由酮式到烯醇式的互变异构；两个邻位都被取代基占据的烯丙基芳基酚重排时先经过一次3,3 迁移到邻位(claisen 重排)，由于邻位已被取代基占据，无法发生互变异构，接着又发生一次3,3 迁移(cope 重排)到对位，然后经互变异构得到对位烯丙基酚。第四节第四节 键迁移重排键迁移重排一、一、claisen重排重排第四节第四节 键迁移重排键迁移重排一、一、claisen重排重排claisen 重排具有普遍性，在醚类化合物中，如果存在烯丙氧基与碳碳相连的结构，就有可能发生claisen 重排。 第四节第四节 键迁移重排键迁移重排一、一、cope(柯柏柯柏)重排反应重排反应 1 1，5-5-己二烯化合物加热时，重排为一种新的己二烯化合物加热时，重排为一种新的1 1，5-5-己二烯化