中药药剂教案

1、第六讲 灭菌制剂和无菌制剂(P228-294)本章学习要求：1.了解注射剂的发展概况；热原的组成及检查方法；注射用油；注射剂的附加剂；注射剂吸收途径；输液剂与血浆代用品；滴眼剂。2.掌握热原的污染途径；注射用水的种类、应用及其制备方法；注射容器；粉针剂、混悬型注射剂及乳浊型注射剂。3. 解决中药注射剂的质量问题。4. 重点掌握注射剂的特点与分类；注射剂的质量要求；热原的性质及除去热原的方法；中药注射剂原液的制备：提取与纯化、除去药液中杂质的方法；注射剂的配液、滤过、灌封、灭菌、质检。 教学内容第一节 概述第二节 热原第三节 注射剂的溶剂第四节 注射剂的附加剂第五节 注射剂的制备第六节

2、 中药注射剂的质量控制第七节 输液剂与血浆代用液第八节 粉针剂与其他注射剂第九节 眼用溶液剂第一节 概述一、注射剂的含义与特点定义：是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液乳浊液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。特点：1、药效迅速，作用可靠2、适用于不宜口服给药的药物3、适用于病情严重或不能口服给药的病人4、可使某些药物发挥定位定向的局部作用5、注射给药不方便，且产生疼痛。6、制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等) 。二、注射剂的分类1、溶液型注射剂：水或非水溶液2、混悬液型注射剂：99%以上微粒<2um3、乳浊液型注射剂：粒径110um，

3、静注者1um左右4、固体粉末型注射剂：无菌粉针、冻干粉针三、注射剂的给药途径1、皮下注射(taneous route，SC) 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注射剂，比口服给药吸收快而完全。注射后 5-15分钟即生效。2、皮内注射(intradermal route，ID)注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过敏试验或疾病诊断。3、肌肉注射(intramuscular route，IM)注射于肌肉组织中，药量在5ml以内。由于肌肉血管丰富， 药物的吸收比皮下更迅速完全。4、静脉注射(intravenous route，IV)或静脉滴注对

4、注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。l 油溶液和混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径 <1mm的乳浊液可静脉给药。l 凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。l 为了使药液在血液中维持较长时间或不断补充大量液体，可采用静脉滴注法。5、脊椎腔注射(vertebra caval route)l 注射于脊椎蛛网膜下腔内，药量在10ml以内。l 由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，对注射药液要求必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。6、动脉内注射(intra-arterial route)注入靶区动脉末端，如诊断动脉造影剂

5、、肝动脉栓塞剂。7、其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针)。四、注射剂的质量要求1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热原：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH: 4-9。7、稳定性：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。五、中药注射剂的发展概况第二节 热原（pyrogens）一、热原的

6、含义与组成含义：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是微生物产生的代谢产物。多数细菌、许多霉菌甚至病毒都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。l 内毒素是产生热原的最主要致热物质。内毒素由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性，一般脂多糖的分子量越大其致热作用越强。分子量一般为1´106左右。l 含有热原的注射剂，特别是输液注入人体后，大约半小时后，就会使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、发汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40左右，严重者会出现昏迷、虚脱，甚至危及生命，临床上称上述现象为“热原反应”。二、热原

7、的基本性质(1)水溶性：能溶于水。(2)耐热性：60，1h不受影响，100也不分解，但在250，30-45min；200，60min；或180，3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。(3) 滤过性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。(4)不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。(5)其他：能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。三、注射剂污染热原的途径(1)注射用水：是热原污染的主要来源；(2)原辅料；(3)容器、用具、管道与设备

8、等；(4)制备过程与生产环境；(5)输液器具。四、除去注射剂中热原的方法(1)高温法；250，30min以上。(2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8% #122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。(5)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶A-25(分子筛)。(6)反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。(7)超滤法；3.015nm(<50nm)超滤膜。五、热原的检查方法l 家兔致热实验法l 鲎试验法l第三节 注射剂的溶剂一、注射用水1、注射用水的质量要求注射用水为蒸馏

9、水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规定，pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12h内使用。80以上保温,65 以上循环时贮存时间不超过24小时。2、注射用水的制备原水处理：自来水®细过滤®电渗析或反渗透装置®阳离子树脂床®脱气塔®阴离子树脂床®混合树脂床蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机®热贮水器(80) ®注射用水。(1)原水处理原水处理方法有离子交换法、

10、电渗析法及反渗透法。离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。其主要优点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。离子交换法处理原水的工艺，一般可采用阳床、阴床、混合床的组合形式。电渗析法依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过。当原水含盐量高达300mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它不用酸碱处理，较离子交换法经济。反渗透法(reverse osmosis)一般情况下，一级反渗透

11、装置能除去一价离子90-95%，二价离子98-99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械过筛作用。反渗透法制备注射用水的膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺膜。(2) 蒸馏法：主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。二、注射用油(只能用于肌肉注射)常用的油溶剂为麻油、茶油等，除应符合各该油项下的规定外，并应精制使符合下列规定。 (1)应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时

12、应保持澄明。 (2)碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56。 三、其他注射用溶剂其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。 1、乙醇：供肌注静注浓度可高达50%，但超过10%时，肌内注射就有疼痛感。2、甘油：肌注、静注常用量1520%。3、丙二醇：常用量10-60，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。可以制备防冻注射剂。 4、聚乙二醇：常用的为PEG300和400。由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更常用。最大浓度为30%，超过40%产生溶血。第四节 注射剂的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂1、聚山梨酯：常用量0.51%。2、胆汁：主要起作用

13、的成分是胆酸钠，常用量0.51%，一般溶液pH>6.9时稳定。3、甘油：增加鞣质和酚性成分的溶解度。4、其他：加助溶剂、复合溶剂系统。二、帮助主药混悬或乳化的附加剂目的是为了使注射用混悬剂和注射用乳浊液具有足够的稳定性。常用的助悬剂：明胶(2%)、CMC-Na(0.050.75%)、MC(0.030.15%)。常用的乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油(1-65%) 聚山梨酯80(0.04-4.0%) 、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、Pluronic F-68(0.21%)。三、防止主药氧化的附加剂包括抗氧剂、惰性气体和金属离子络合剂。1、抗氧剂 比主药更易氧化而

14、保护主药。2、惰性气体 用高纯N2或CO2置换药液及容器中的空气，避免主药的氧化。3、金属离子络合剂 金属离子是药物氧化的催化剂，金属离子络合剂与金属离子形成稳定的络合物，避免金属离子对氧化反应的催化作用。常用乙二胺四乙酸（EDTA）类。用量为0.030.05%。 四、抑制微生物增殖的附加剂一般用于静脉注射或脊椎腔注射的注射剂不得添加抑菌剂，剂量超过5ml的注射液在选用抑菌剂时应当特别慎重。五、调整pH值的附加剂包括酸、碱及缓冲剂，目的是减少pH值过高或过低引起的刺激性，增加药物的稳定性及加快药物的吸收。注射液的pH值应控制在pH4.09.0。l 盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、枸橼酸钠及磷酸盐缓冲液

15、。六、减轻疼痛的附加剂1、苯甲醇：12%。会使局部产生硬块及影响药物吸收。2、三氯叔丁醇：0.31%，同时也是抑菌剂。3、盐酸普鲁卡因：0.21%。碱性溶液中会析出。4、盐酸利多卡因：0.20.5%。七、调整渗透压的附加剂l 正常人血浆渗透压：750kPa。l 等渗溶液(isoosmotic solution) ：渗透压与血浆渗透压相等的溶液。0.9%的氯化钠溶液及5%葡萄糖溶液。l 人体可耐受0.452.7%氯化钠溶液所产生的渗透压。l 低渗造成溶血。l 高渗造成红细胞萎缩。l 脊椎腔注射必须等渗。l 常用的渗透压调整剂：氯化钠、葡萄糖。l 用冰点降低数据法的氯化钠等渗当量法确定用量。（一）

16、冰点降低数据法l 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。l W = (0.52-a) / bl 式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；l a为药物溶液的冰点下降度数；l b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。l 例 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。l 查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a = 0.12×2 = 0.24；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b = 0.58，代入上式得：l W = (0.52-0.24) / 0.58 = 0.48%l 即配制

17、2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。(二) 氯化钠等渗当量法l 氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。l 例 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。l 查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18 ，则：l 氯化钠的量=(0.9-0.28×2) ×200/100=0.68gl 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%) ×0.68=3.78gl 即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3

18、.78g调节等渗。（三）等渗溶液与等张溶液l 等渗是一个物理化学概念，是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得。l 等张是生物学概念，等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，不会发生溶血。l 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。l 由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。第五节 注射剂的制备一、注射剂制备的工艺流程(一) 注射剂的工艺流程l 注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤

19、、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。l 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。二、中药注射剂原料的准备中药注射剂的原料有3种：单体、有效部位及总提取物。总提取物的制备主要有：蒸馏法、水醇法、醇水法、双提法、超滤法等。（一）中药材预处理挑选、洗涤、切制等。（二）中药注射用原液的制备1、蒸馏法 常用于挥发性成分。l 原料加水湿润膨胀，直接加热或通蒸气蒸馏，收集馏出液。l 馏出液可加增溶剂，需调整渗透压。l 为了提高挥发油的浓度，可进行重蒸馏操作。2、水醇法3、醇水法4、双提法蒸馏法+水醇法5、超滤法选截留分子量1000030000的超滤膜。6、其他，可

20、根据成分的性质，采用透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、树脂吸附法、酸碱沉淀法等。（三）除去注射剂原液中鞣质的方法l 鞣质既溶于水，又溶于醇，可发生水解、氧化、缩合，生成水不溶性物质，又能与蛋白质反应，所以注入肌内后可使机体局部形成硬块，产生疼痛。l 所以注射剂需除去尽鞣质，以保证用药安全。l 常用的方法有：明胶沉淀法、醇溶液调pH法、聚酰胺吸附法、其他方法。2、醇溶液调pH值法l 原理：鞣质与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀析出。l 方法：水提液，加乙醇使含醇量达80%以上，冷藏，滤除沉淀，再加40%氢氧化钠溶液调节pH至8.0，静置，滤除沉淀。l 除鞣质较完全，pH越高，除鞣质越彻底。l

21、能与氢氧化钠成盐，且盐类在乙醇中溶解度小的成分也能被除去。3、聚酰胺吸附法l 原理：聚酰胺中酰胺键与酚类化合物的酚羟基形成氢键而被吸附。l 方法：醇沉滤过液，通过聚酰胺柱。l 在水溶液中黄酮类成分也可被吸附，但在醇溶液中吸附较少。4、其他方法酸性水溶液沉淀、超滤法、铅盐沉淀法等。三、注射剂的容器与处理(一) 安瓿的种类和式样1、制造安瓿的玻璃：硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)；含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)； 含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。l 安瓿式样采用有颈安瓿和粉末

22、安瓿，规格分1、2、5、10、20ml。l 国标GB 2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。l 易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。2、 安瓿的质量要求应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。3、安瓿的检查l 物理检查：外观，包括尺寸、色泽、表面质量、清洁度、耐热耐压性能等。l 化学检查：耐酸性能、耐碱性能和中性检查。l 装药试验：安瓿与药液的相容性。4、 安瓿的切割和圆口使安瓿颈的长度一致，割口后，颈口截面粗糙，留有细小玻璃屑，易落入安瓿内，用火焰灼烧颈口截面，使颈口快速熔融

23、光滑。5、 安瓿的洗涤l 安瓿洗涤前，先灌水蒸煮；一般用离子交换水，清洁度较差的用0.5%醋酸水溶液，安瓿灌满水或稀酸溶液后，100 蒸煮30min。l 目的：使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，便于洗涤；另一方面，也可以让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶于水中，使安瓿的化学稳定性提高。（1）甩水洗涤法：灌满水后将水甩出。一般适用于5ml以下安瓿的清洗。（2）加压喷射气水洗涤法：交替喷水、喷气。反复48次即可达到洗涤的目的。是目前认为较好的洗瓶方法，常用于大安瓶的洗涤。l 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。6、 安瓿的干燥和灭菌l 一般置于120

24、-140干燥； 180, 1.5h干热灭菌。l 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。3505min以上。四、注射剂的配液与滤过（一）注射液的配制1、原料的准备l 计算原料用量®称量(两人核对)，可酌情增加投料量。l 原料(附加剂)实际用量 = 原料(附加剂)理论用量原料´成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量l 原料(附加剂)用量 = 实际配液量´成品含量l 实际配液量 = 实际灌注量实际灌注时损耗量2、配制用具的选择与处理l 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。l 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯塑料等。l

25、 配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。3、配制方法：l 浓配法和稀配法。l 注意事项配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；对不稳定性药物应注意调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；对不易滤清的药液可加入0.1-0.3%的活性炭处理，小量注射液可用纸浆混炭处理。（二）注射液的滤过l 减压过滤l 加压过滤五、注射剂的灌封l 灌封间应达到尽可能高的洁净度（100级）l 封口有拉封和顶封，拉封对药液影响小。l 12ml安瓿可先灌后通气，510ml安瓿应先通气，后灌装，再通气。以氮气为好，CO2易使安瓿爆

26、裂，同时有些碱性药液或钙制剂会发生化学反应。l 注意事项：剂量准确（根据药液的黏稠情况按规定增加灌装量）；药液不沾瓶颈口；通惰性气体时既不能使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。l 出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。六、注射剂的灭菌与检漏l 15ml流通蒸气30minl 1020ml流通蒸气45minl 对热稳定者可用热压灭菌，F0值应大于8。l 用有色溶液检漏。七、注射剂的质量检查一般成品检查项目1、装量检查：2ml或2ml以下者，取样5支，检查，均不得少于其标示量。2、澄明度检查：（澄明度检查仪）在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用肉眼检视，应符合药典规定。3、

27、热原检查：家兔法，按家兔体重12ml/kg，静脉注射者可按人体剂量的310倍计算。4、无菌检查：八、注射剂的印字与包装符合药监部门对包装标签（24号令）的要求。九、注射剂举例例：参麦注射液 本品为红参、麦冬等提取物的灭菌水溶液，每毫升含总皂苷以人参皂苷Re计，不得少于0.80mg。 处方 红参100g 麦冬200g 注射用水加至1000ml。 制法 取红参、麦冬，用80乙醇600ml，置水浴上回流提取二次，每次2小时，滤过，药渣用80乙醇200m1分次洗涤，合并上述滤液和洗涤液，冷藏，静置12小时，滤过，于滤液中按体积加入1活性炭，搅拌l小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，添加注射用水至约1

28、000ml，于100灭菌30分钟，加10氢氧化钠溶液调节pH至7.5，冷藏48小时以上，滤过，滤液加聚山梨酯-80适量，并调pH至7.5，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，100流通蒸汽灭菌即得。性状 本品为微黄色至淡棕色的澄明液体。功能与主治 益气固脱，养阴生津，生脉。用于治疗气阴两虚型休克，冠心病，病毒性心肌炎，慢性肺心病，粒细胞减少症。用法与用量 肌内注射，每次24ml，一日1次。静脉滴注，一次20100ml，用5葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。注(1)本品以醇提水沉法制备。在制备过程中，若采用大孔树脂吸附处理，则可有效提高提取物中人参皂苷的含量。(2)制备过程中，用活性炭吸附杂质

29、和脱色，所用活性炭应选用针用规格，为保证吸附完全，也可于水浴适当加热。(3)药液中含有聚山梨酯-80，灭菌后应注意及时振摇，防止产生起浊现象而影响注射剂澄明度。第六节 中药注射剂的质量控制一、中药注射剂的质量控制项目与方法（一）杂质或异物检查1、色泽检查：与比色对照液比较，色差不超过规定色号± 1个色号。2、pH值检查：pH计测定，不超过该品种规定的范围。3、蛋白质检查：30%磺基水杨酸或鞣酸试液，不应出现浑浊。4、鞣质检查：加1%鸡蛋清生理盐水或明胶生理盐水检查，不得出现浑浊。5、重金属检查：重金属含量应在10*10-6以下。6、砷盐检查：5*10-6以下。7、草酸盐检查：2ml注

30、射液加3%氯化钙23滴，放置10min，不得出现浑浊或沉淀。8、钾离子检查：静脉注射者应控制在1.0mg/ml以下。9、树脂检查：5ml注射液加浓盐酸1滴，放置半小时，应无树脂状物析出。或用氯仿振摇提取，分取氯仿层，蒸干后加冰醋酸2ml溶解，加水3ml，混匀，放置30分钟，应无树脂状物析出。10、炽灼残渣检查：应在1.5%(g/ml)以下。（二）安全性检查1、急性毒性试验小鼠最大耐受量应为人剂量的100倍以上。2、刺激性试验：局部刺激性（家兔股四头肌）、血管刺激性（兔静脉）。3、溶血试验：静脉注射者必做。观察对2%红细胞混悬液的溶血或红细胞凝聚作用。4、过敏试验：一般用豚鼠进行试验。（三）所含

31、成分的检测1、总固体含量蒸干 烘干 称重2、有效成分或有效部位含量测定扣除附加剂，占总固体重应70%（或80%）。 3、指标成分含量测定一般用于复方，扣除附加剂，占总固体重应20%（或25%）。二、中药注射剂的质量问题讨论（一）澄明度问题解决方法1、去除杂质：鞣质、淀粉、树胶、果胶、黏液质、树脂、色素等。2、调节药液的pH值3、采用热处理冷藏措施4、合理选用注射剂的附加剂：增溶剂、助溶剂、使用复合溶剂。5、应用超滤技术：13万分子量。（二）刺激性问题1、消除有效成分本身的刺激性2、去除杂质：鞣质、K离子等会产生刺激性。3、调整药液pH值4、调整药液的渗透压（三）疗效问题1、控制原料质量2、调整

32、剂量优化工艺3、提高有效成分溶解度三、中药注射剂的指纹图谱l 中药注射剂指纹图谱系指中药注射剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够 标示该注射剂特性的共有峰的图谱。以有效部位或中间体投料的中药注射剂，还需制定有效 部位或中间体的指纹图谱。 l 于2000年8月颁布了中药注射剂指纹图谱研究的技术要求，要求中药注射剂推行指纹图谱的质控办法，并决定于2004年全面执行。l 目前国家批准的中药注射剂109种(其中复方制剂50种)，目前已建立了72种中药注射剂的指纹图谱，但是国家并没有强制推广，只是一个试行的办法，主要靠企业自身的质量监控意识，主动进行指纹图谱评价，加强质量控制。（医药经济报20

33、06.3.27）(一)指纹图谱的检测标准包括供试品和参照物的制备、检测方法、指纹图谱及技术参数。有关项目的技术要求如下： 1.供试品的制备应根据注射剂、有效部位或中间体中所含化学成分的理化性质和检测方法的需要，选择适宜的方法进行制备。制备方法必须确保该注射剂、有效部位或中间体主要化学成分在指纹图谱中的再现。 2.参照物的制备制定指纹图谱必须设立参照物。应根据供试品中所含化学成分的性质，选择适宜的对照品作为参照物；如果没有适宜的对照品，可选择适宜的内标物作为参照物。参照物的制备应根据检测方法的需要，选择适宜的方法。 3.测定方法包括测定方法、仪器、试剂、测定条件等。应根据注射剂、有效部位和中间体

34、所含化学成分的理化性质，选择适宜的检测方法。建议优先考虑色谱方法。对于成分复杂的注射剂、有效部位和中间体，特别是复方中药注射剂，必要时可以考虑采用多种检测方法，建立多张指纹图谱。制定指纹图谱所采用的色谱柱、薄层板、试剂、测定条件等必须固定。采用光谱方法制定指纹图谱，相应的测定条件也必须固定。 4.指纹图谱及技术参数(1)指纹图谱 l 根据10批次以上供试品的检测结果所给出的相关参数，建立指纹图谱。 l 采用高效液相色谱法和气相色谱法制定指纹图谱，其指纹图谱的记录时间一般为1小时；l 采用薄层扫描法制定指纹图谱，必须提供从原点至溶剂前沿的图谱；l 采用光谱方法制定指纹图谱，必须按各种光谱的相应规

35、定提供全谱。l 对于化学成分类型复杂的中药注射剂、有效部位和中间体，特别是中药复方注射剂，必要时建立多张指纹图谱。(2) 共有指纹峰的标定l 根据10批次以上供试品的检测结果，标定共有指纹峰。l 色谱法采用相对保留时间标定指纹峰，光谱法采用波长或波数标定指纹峰。l 色谱峰的相对保留时间根据参照物的保留时间计算。 (3)共有指纹峰面积的比值l 以对照品作为参照物的指纹图谱，以参照物峰面积作为1，计算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值。l 以内标物作为参照物的指纹图谱，则以共有指纹峰中其中一个峰（要求峰面积相对较大、较稳定的共有峰）的峰面积作为1，计算其他各共有指纹峰面积的比值。l 各共有指纹峰

36、的面积比值必须相对固定。供试品图谱中各共有峰面积的比值与指纹图谱中各共有峰面积的比值比较，保留时间小于或等于30分钟的共有峰：单峰面积占总峰面积大于或等于20的共有峰，其差值不得大于±20；单峰面积占总峰面积大于或等于10，而小于20的共有峰，其差值不得大于±25；单峰面积占总峰面积大于或等于5，而小于10的共有峰，其差值不得大于±30；单峰面积占总峰面积小于5的共有峰，峰面积比值不作要求，但必须标定相对保留时间。l 保留时间超过30分钟的共有峰：单峰面积占总峰面积大于或等于10的共有峰，按上述规定执行；单峰面积占总峰面积小于10的共有峰，峰面积比值不作要求，但必

37、须标定相对保留时间。未达基线分离的共有峰，应计算该组峰的总峰面积作为峰面积，同时标定该组各峰的相对保留时间。l 以光谱方法制定指纹图谱，参照色谱方法的相应要求执行。 (4)非共有峰面积l 供试品图谱与指纹图谱比较，非共有峰总面积不得大于总峰面积的5。 (5)中药材、有效部位、中间体和注射剂指纹图谱之间的相关性l 为了确保制备工艺的科学性和稳定性，应根据中药材、有效部位、中间体和注射剂的指纹图谱，标定各图谱之间的相关性。 第七节 输液剂与血浆代用液一、输液剂的特点与种类l 输液(infusion solution)是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。l 分类：l 电解

38、质输液(如氯化钠注射液、乳酸钠注射液)营养输液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、l 胶体输液(如右旋糖酐注射液、明胶等)l 含药输液(如替硝唑、苦参素等) 。l 二、输液剂的质量要求与注射剂基本一致但更严格。1、调节适宜的pH值2、具有适宜的渗透压3、澄明4、无菌、无热原、无毒性5、不得添加任何抑菌剂l 三、输液剂的制备(一)输液的制备工艺流程（二）输液容器与包装材料处理1、输液容器 l 输液瓶：70左右2%氢氧化钠或3%碳酸钠溶液冲洗自来水冲洗注射用水冲洗滤过的注射用水冲洗备用l 塑料袋（瓶）：滤过的注射用水热压灭菌滤过的注射用水荡洗三次备用2、橡胶塞0.2%氢氧化钠溶液浸泡2小时

39、水搓洗10%盐酸煮沸1小时水搓洗蒸馏水冲洗注射用水煮沸30分钟滤过的注射用水随冲随用（三）原辅料的质量要求（四）配液与滤过（五）灌封与灭菌l 玻璃瓶：115 30分钟l 塑料袋（瓶）：109 45分钟或111 30分钟（六）质量检查与包装1、澄明度与微粒检查；2、热原与无菌检查；3、含量测定；4、pH检查；5、渗透压检查。（七）输液剂举例脂肪乳注射液处方： 精制大豆油(油相) 150g 精制大豆磷脂(乳化剂) 15g 注射用甘油(等渗调节剂) 25g 注射用水 加至 1000ml 制备：大豆磷脂捣碎甘油、注射用水400mlN2，搅拌至半透明状大豆油、注射用水N2下匀化多次过滤，分装涤纶膜、胶塞

40、加轧铝盖预热90，121，灭菌15min浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，410贮存。四、输液剂质量问题1、澄明度问题(来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置)；2、热原反应五、血浆代用液（一）定义：是指与血浆等渗而无毒的胶体溶液。静脉注射代血浆能暂时维持血压或增加血容量，但不能代替全血。（二）分类1、多糖类：右旋糖酐、缩合葡萄糖。2、蛋白质类：变性明胶、氧化明胶。3、合成高分子聚合物类：氧乙烯-聚丙烯二醇缩合物。（三）质量要求1、溶液的渗透压应与血浆相近。2、无毒性，无蓄积作用，不发生发热、抗原性、过敏性或其他反应。3、在血液循环系统中，能保持较长

41、的时间，半衰期在57小时，无利尿作用。4、在血液中停留期间，不影响人体组织与血液正常的生理功能。5、溶液应在pH68之间，其中所含电解质不得超过下列浓度：钾6mmol/L，钠156mmol/L，钙3mmol/L，镁1.5mmol/L，无机磷1.4mmol/L，氯离子110mmol/L。6、无菌，无热原反应。7、性质稳定，能经受较高温度的灭菌。第八节 粉针剂与其他注射剂一、粉针剂注射用无菌粉末又称粉针，适用于在水中不稳定性药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品药物。1、分类：冷冻干燥制品和无菌分装产品。2、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度和结晶适宜，便于分装；无菌、无热原。（一

42、）粉针剂的制备1、无菌粉末直接分装法2、灭菌水溶液冷冻干燥法（1）流程图药液预冻升华干燥再干燥（2）制备工艺1)预冻：恒压降温过程，在共熔点以下10-20。速冻法（1015 /min）晶粒小，慢冻法（1 /min）晶粒大。一般预冻3小时左右。2)升华干燥l 恒温减压过程恒压升温过程l 升华干燥：一次升华法l 适用于共熔点为较高，且溶液粘度不大的制品。 反复冷冻升华法l 是在预冻过程中须在共熔点与共熔点以下20之间反复升降预冻。l 适用于结构较复杂、稠度大和共熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。3、存在的问题和处理方法（1）含水量偏高延长干燥时间或干燥时的温度。（2）喷瓶必须控制预冻温度在共熔点以下

43、10-20，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。（3）产品外形不饱满或萎缩加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷冻保护剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性。（二）举例l 双黄连粉针剂l 处方：金银花2500g，连翘5000g，黄芩2500g，制成1000瓶l 制法：取金银花提取物和连翘提取物，用注射用水约8000ml加热溶解，并添加注射用水至10000ml，冷藏24小时，上清液滤过，超滤，超滤液中加入黄芩苷粉末，调至pH6.57.0，加热煮沸15分钟，冷藏48小时，上清液滤过，滤液浓缩至密度为1.35（热测），分装成1000瓶，冷冻干燥，压盖密封即得。二、混悬液型注射剂将不溶性固体药物分散于液体

44、分散媒中制成的，可供肌内注射或静脉注射的药剂称为混悬液型注射剂。（一）质量要求除应符合一般注射剂的规定以外1、混悬颗粒应小于15um，1520um的颗粒不应超过10%；供静脉注射用者2um以下者应占99%，否则易引起静脉栓塞。2、混悬颗粒应具有良好的分散性和通针性。在分散介质中不能沉降太快。3、贮存期间一旦下沉，经振摇即可重新分散而无结块现象。（二）混悬液型注射剂的制备l 与制备一般混悬剂制法相似。l 将药物微晶混悬于含有润湿剂（0.10.2%的聚山梨酯-80）、助悬剂（0.51%CMC-Na）的溶液中，用超声波处理使其分散均匀，滤过，调pH，灌封，灭菌即得。三、乳浊液型注射剂l 以难溶于水的挥发油、植物油或溶于脂肪油中的脂溶性药物为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的供注射给药的乳浊液。有O/W、W/O 、W/O/W。l 分散相粒子在110um范围内。外相为水的乳浊液可作静脉注射，粒子应不大于1um。（一）静脉乳剂原辅料的质量要求与选用原辅料应符合注射用要求。乳化剂：豆磷脂、卵磷脂及pluronic F-68。（二）制备举例l 处方：鸦胆子油100ml，豆磷脂10g，甘油25ml，注射用水加至1000ml。l 制法：将豆磷脂与预热的（80）注射用水及甘油混合，于高速组织捣碎机内，以每分钟8000转的速度搅拌3分钟，反复3次，制成均匀的磷脂分散液。加入鸦胆子油（