BUBBLE BOY重症联合免疫缺陷症

1、用免疫学知识叙述用免疫学知识叙述bubble boy的故事的故事 生命是个故事，生命是个故事， 当免疫学遇上了生当免疫学遇上了生命命. 河北医科大学河北医科大学 IZZY什么叫做什么叫做“bubble?bubble? here is the bubble.but there is a boy living in a bubble.the real boy in thethe real boy in the bubble.bubble.his story .his story . （英文版）（英文版） （中文版）（中文版）重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病SCIDSCIDSCIDSCIDSCI

2、DSCIDSCIDSCID1 12 26 64 43 3现状现状家谱家谱2 2家谱家谱5 5 3 34 4机制机制症状症状4 4症状症状5 5应策应策6 6展望展望SCID据报道在加拿大某地的据报道在加拿大某地的印第安人印第安人SCIDSCID的发病率，的发病率，活产婴儿中大约为活产婴儿中大约为1 130003000，而远亲婚配的高，而远亲婚配的高加索人，为活产婴儿的加索人，为活产婴儿的1 1300,000300,000。在瑞典联。在瑞典联合免疫缺陷病占原发性合免疫缺陷病占原发性免疫缺陷病的免疫缺陷病的20208%8%。也有报道为也有报道为1025%1025%，而，而SCIDSCID则占原发性

3、免疫缺则占原发性免疫缺陷病的陷病的4 46%6%。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID现状现状1 1期刊名称：期刊名称： Journal of Journal of Clinical Immunology Clinical Immunology http:/ 2家谱家谱免疫缺陷免疫缺陷病（病（IDD)IDD)原发性原发性（PIDDPIDD)获得性获得性（AIDD)AIDD)免疫缺陷免疫缺陷病（病（IDD)IDD)原发性原发性（PIDDPIDD)获得性获得性（AIDD)AIDD)由于遗传因素或其他多种原由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不因造成免疫系统先天发育不全

4、或后天损伤而导致的免疫全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合病症引起的临床综合病症免疫系统遗免疫系统遗传基因异常传基因异常或先天性免或先天性免疫系统发育疫系统发育障碍障碍后天因素，后天因素，继发于某些继发于某些疾病或使用疾病或使用药物之后药物之后SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID2 2家谱家谱成熟成熟 B细胞细胞浆细胞浆细胞吞噬细胞吞噬细胞成熟成熟T细胞细胞前前T细胞细胞前前B细细胞胞粒细胞前体细胞粒细胞前体细胞淋巴样祖细胞淋巴样祖细胞干细胞干细胞髓样祖细胞髓样祖细胞效应效应T细胞细胞网状组织发育不全网状组织发育不全IL-2

5、R缺乏缺乏CD3、链缺乏链缺乏DiGeorge综合征综合征Wiskott-aldrich综合征综合征X连锁无丙种连锁无丙种球蛋白血症球蛋白血症髓过氧化物酶缺陷髓过氧化物酶缺陷Chediak-Higashi综合征综合征慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病白细胞黏附缺白细胞黏附缺陷陷选择性高选择性高IgA缺陷缺陷X连锁高连锁高IgM综合征综合征成熟成熟 B细胞细胞浆细胞浆细胞吞噬细胞吞噬细胞成熟成熟T细胞细胞前前T细胞细胞前前B细细胞胞粒细胞前体细胞粒细胞前体细胞淋巴样祖细胞淋巴样祖细胞干细胞干细胞髓样祖细胞髓样祖细胞重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病（severe combined severe comb

6、ined immunodeficiency immunodeficiency disease,SCID)disease,SCID)源于骨源于骨髓干细胞的髓干细胞的T T、B B细胞发细胞发育障碍或缺乏细胞间相育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿。见于新生儿和婴幼儿。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID3 3机制机制嘌呤嘌呤SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID4 4症状症状T-B+SCID:TT-B+SCID:T细胞显著减少，细胞显著减少，NKNK细胞减少或正常，细胞减少或正常，B B细胞数量正常或升高但血清细胞数

7、量正常或升高但血清IgIg降低。其中降低。其中链缺链缺陷约陷约40%40%，临床表现为出生不久即发生严重呼吸道，临床表现为出生不久即发生严重呼吸道感染、慢性腹泻和夭折。感染、慢性腹泻和夭折。链基因突变使链基因突变使T T细胞发细胞发育停滞，育停滞，NKNK细胞发育受阻。由于缺乏细胞发育受阻。由于缺乏T T细胞的辅助，细胞的辅助，B B细胞数量正常但是产生抗体缺陷。一些白介素，细胞数量正常但是产生抗体缺陷。一些白介素，分化抗原基因的异常，也会导致分化抗原基因的异常，也会导致T T细胞的发育受阻，细胞的发育受阻，但但B B细胞和细胞和NKNK细胞发育未受损，表现为不同程度的细胞发育未受损，表现为不

8、同程度的皮肤红斑、肝脾肿大。淋巴结肿大、反复感染等。皮肤红斑、肝脾肿大。淋巴结肿大、反复感染等。T-B+SCID:T-B+SCID:循环淋巴细胞极度减少、循环淋巴细胞极度减少、各种各种IgIg缺乏，缺乏，ADAADA缺陷，使细胞内缺陷，使细胞内dATPdATP或或dGTPdGTP积聚，抑制积聚，抑制DNADNA合成所合成所必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长发育，临床表现不仅具有细胞生长发育，临床表现不仅具有免疫缺陷病的典型特征，还可见耳免疫缺陷病的典型特征，还可见耳聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒性等症状。性等症状。患儿生后患儿生后

9、1 12 2个月内发病。对细菌、真菌、病毒和原虫个月内发病。对细菌、真菌、病毒和原虫感染均缺乏抵抗力，各种感染均缺乏抵抗力，各种感染连续不断感染连续不断。患儿常发生皮。患儿常发生皮肤、肺和胃肠道的感染，几乎所有患儿都有肤、肺和胃肠道的感染，几乎所有患儿都有腹泻腹泻，大便，大便培养见沙门杆菌属或致病性大肠埃希杆菌。持续性皮肤培养见沙门杆菌属或致病性大肠埃希杆菌。持续性皮肤和黏膜念珠菌感染，甚至在应用广谱抗生素前即可发生。和黏膜念珠菌感染，甚至在应用广谱抗生素前即可发生。疣疣的发生率增高，可呈泛发性。患儿对致病力很弱的病的发生率增高，可呈泛发性。患儿对致病力很弱的病毒也无抵抗力，疱疹、毒也无抵抗力

10、，疱疹、风疹风疹或或水痘水痘病毒感染很严重，病毒感染很严重，麻麻疹疹病程及皮疹持续时间较长。给某些患者接种牛痘或卡病程及皮疹持续时间较长。给某些患者接种牛痘或卡介苗，可能发生进行性牛痘疹或全身性结核疹。在病程介苗，可能发生进行性牛痘疹或全身性结核疹。在病程中总有鼻窦和呼吸道感染，铜绿假单胞菌性中总有鼻窦和呼吸道感染，铜绿假单胞菌性肺脓肿肺脓肿、肺、肺囊虫囊虫肺炎肺炎是常见的死亡原因。常伴患儿生长发育障碍是常见的死亡原因。常伴患儿生长发育障碍SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策治治疗疗携带者检测携带者检测产前检查产前检查免疫学检查免疫学检查检检查查组织病理检查组

11、织病理检查携带者检测携带者检测产前检查产前检查免疫学检查免疫学检查组织病理检查组织病理检查携带者检测携带者检测产前检查产前检查免疫学检查免疫学检查组织病理检查组织病理检查携带者检测携带者检测产前检查产前检查免疫学检查免疫学检查免疫替补疗法免疫替补疗法产前检查产前检查一般疗法一般疗法1 1. .免疫学检查免疫学检查体内和体外测定体内和体外测定B B细胞和细胞和T T细胞功能均明显抑制，一般淋巴细胞数量变细胞功能均明显抑制，一般淋巴细胞数量变化不大，在严重病例中淋巴细胞减少明显。出生化不大，在严重病例中淋巴细胞减少明显。出生6 6月后血清免疫球蛋月后血清免疫球蛋白常低于白常低于O.25g/LO.2

12、5g/L，外周血淋巴细胞数常低于，外周血淋巴细胞数常低于1.51.510109 9/L/L，且无免疫，且无免疫功能。无功能。无-球蛋白血症较常见，但有些病例免疫球蛋白值可正常或球蛋白血症较常见，但有些病例免疫球蛋白值可正常或增高。对抗原刺激的反应性很差，因此感染组织中所见到的炎症反应增高。对抗原刺激的反应性很差，因此感染组织中所见到的炎症反应很轻。很轻。2.2.产前检查产前检查对曾有受累儿童出生的家族，通过以单克隆抗体进行对曾有受累儿童出生的家族，通过以单克隆抗体进行胎儿胎儿血液荧光活血液荧光活化细胞分类，或在培养羊膜细胞中分析酶的水平可能实施本病的产前化细胞分类，或在培养羊膜细胞中分析酶的水

13、平可能实施本病的产前检测。检测。3 3. .携带者检测携带者检测患性联遗传型本病男孩的母亲可通过患性联遗传型本病男孩的母亲可通过T T细胞和细胞和B B细胞中异常细胞中异常X X染色体的染色体的选择性失活而检测到。选择性失活而检测到。4.4.组织病理检查组织病理检查胸腺体积小，不足胸腺体积小，不足1.0g1.0g，由发育不良的上皮细胞和间质细胞构成的小，由发育不良的上皮细胞和间质细胞构成的小叶组成，缺乏胸腺小体和淋巴细胞。外周淋巴组织叶组成，缺乏胸腺小体和淋巴细胞。外周淋巴组织生发中心和滤泡缺和滤泡缺乏，常无浆细胞。乏，常无浆细胞。SCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策SCIDSCID

14、SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（1）体液免疫缺陷的替补SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞

15、和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T

16、 T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充

17、主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID5 5应策应策（2 2）细胞免疫缺陷的替补）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充主要是补充T T淋巴细胞和增强淋巴细胞和增强T T细胞的功能。细胞的功能。( (胎儿组织移植）影响移植的因素包括：胎儿组织移植）影响移植的因素包括： （1 1）造血前期细胞的浓度和活力）造血前期细胞的浓度和活力 (2) (2)细胞剂量细胞剂量 （3 3）给予途径）给予途径 （4 4）宿主免疫成分缺乏的程度）宿主免疫成分缺乏的程度SCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCIDSCID自己可以先

18、想想，两个思路 (The New England Journal of Medicine 2002;346:1185-1193)(The New England Journal of Medicine 2002;346:1185-1193)4t4t 纽约，纽约，4 4月月1717日日( (路透路透社医学新闻社医学新闻) )法国学者发现，基因治疗对罕见遗传缺陷患儿的远期疗效良好。法国学者发现，基因治疗对罕见遗传缺陷患儿的远期疗效良好。4ti, http4ti, http 2 2年前研究者曾报道，对年前研究者曾报道，对2 2名名X X染色体连锁遗传重症联合免疫缺陷染色体连锁遗传重症联合免疫缺陷(S

19、CID)(SCID)患儿应用基因患儿应用基因治疗可恢复其免疫系统功能。治疗可恢复其免疫系统功能。SCIDSCID又称又称“空泡男孩综合征空泡男孩综合征”，如不治疗，患儿必需在无，如不治疗，患儿必需在无菌环境中生活，一般的感染对其都可能是致命的。菌环境中生活，一般的感染对其都可能是致命的。4ti, http:/4ti, http:/ 约半数约半数SCIDSCID由由X X染色体缺陷所致。男孩的染色体缺陷所致。男孩的X X染色体遗传自母亲，故此型染色体遗传自母亲，故此型SCIDSCID均为男性患均为男性患病。该遗传缺陷影响成熟病。该遗传缺陷影响成熟T T细胞和自然杀伤细胞的发育，而这两者是机体对外

20、来病毒和细细胞和自然杀伤细胞的发育，而这两者是机体对外来病毒和细菌等入侵者的主要防护者。菌等入侵者的主要防护者。 迄今为止，法国巴黎迄今为止，法国巴黎Necker Enfants MaladesNecker Enfants Malades医院的医院的Marina Cavazzana-CalvoMarina Cavazzana-Calvo博士博士及其同事已成功治疗了及其同事已成功治疗了4 4例例(4/5)SCID(4/5)SCID患儿。他们去除患儿骨髓，修复未成熟免疫细胞的患儿。他们去除患儿骨髓，修复未成熟免疫细胞的遗传缺陷，然后将修正的细胞再输入患儿体内。不足遗传缺陷，然后将修正的细胞再输入患

21、儿体内。不足4 4个月，个月，4 4名患儿体内即出现了成熟名患儿体内即出现了成熟T T细胞和自然杀伤细胞，治疗细胞和自然杀伤细胞，治疗2 2年多后其年多后其T T细胞反应仍接近正常。细胞反应仍接近正常。 4ti, 4ti, http:/http:/ 研究者在研究者在4 4月月1818日出版的新英格兰医学杂志上撰文指出，免疫缺陷的修正可日出版的新英格兰医学杂志上撰文指出，免疫缺陷的修正可使患儿对感染产生抵抗力，从而过上正常生活。治疗时间选择在使患儿对感染产生抵抗力，从而过上正常生活。治疗时间选择在1-111-11个月龄，最初两名个月龄，最初两名患儿随访患儿随访2.52.5年，另两名患儿分别随访年，另两名患儿分别随访1.51.5年和年和2 2年。年。4ti, h