验证管理经验交流

1、验证管理经验交流验证管理经验交流公用工程系公用工程系统验证统验证设备验证设备验证检验方法检验方法验证验证清洗验证清洗验证验证验证工艺验证工艺验证计算机系计算机系统验证统验证工艺优选工艺优选工艺工艺验证验证提出验证总计划提出验证总计划批准验证总计划批准验证总计划成立验证小组成立验证小组编制各验证方案编制各验证方案批准验证方案批准验证方案实施验证活动实施验证活动整理验证数据整理验证数据编写验证报告编写验证报告批准验证报告批准验证报告类别类别适用条件适用条件前验证前验证1 1、前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方不是优

2、选工艺条件和优选处方。进行前验证时，进行前验证时，应应有比有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。较充分和完整的产品和工艺的开发资料。2 2、一、一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，史资料，又需要在中试阶段就完成交货或审计的产品又需要在中试阶段就完成交货或审计的产品。前验证是目前官方推荐的验证方式。前验证是目前官方推荐的验证方式。3 3、引入新产品、新设备以及新的生产工艺（如变更的引入新产品、新设备以及新的生产工艺（如变更的新工艺）时应用前验证的方式。前验证的成功是实现新新工艺）时应用前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生

3、产阶段转移的必要条件，是一个新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。的起点。4 4、前验证应当采用三个连续的、成功的批号。前验证应当采用三个连续的、成功的批号。同步验证同步验证1 1、同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠工艺的重现性及可靠性性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。同步同步验

4、证是目前应用最广的一种验证方式。验证是目前应用最广的一种验证方式。2 2、同步验证实施的前提条件：、同步验证实施的前提条件：、对生产工艺条件能充分地监控对生产工艺条件能充分地监控，关键工艺参数及主要质，关键工艺参数及主要质量指标的工艺能力参数量指标的工艺能力参数CpkCpk值大于值大于1.331.33。、成品、半成品及原料的、成品、半成品及原料的分析方法分析方法及分析仪器、生产设备及分析仪器、生产设备等均等均已经过验证。已经过验证。、产品的收率稳定，成本控制已能满意，暂时没有工艺进、产品的收率稳定，成本控制已能满意，暂时没有工艺进一步优化的诉求一步优化的诉求。3 3、同步验证也适用于周期性例行

5、的再验证。同步验证也适用于周期性例行的再验证。4 4、对于由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生对于由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。5 5、同步验证应当采用三个连续的、成功的同步验证应当采用三个连续的、成功的、稳定的、稳定的批号。批号。回顾性验证回顾性验证1 1、当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，经过一定的时间当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，经过一定的时间（如一年）并积累了一定量的生产批次

6、数据后，而且原料、（如一年）并积累了一定量的生产批次数据后，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回显的影响，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准证明其仍然处于稳定的可接受状艺控制受控、达到设定标准证明其仍然处于稳定的可接受状态。常用于态。常用于常年使用的稳定常年使用的稳定的生产工艺。的生产工艺。2 2、如果设备或工艺发生了足以影响工艺稳

7、定状态的变更时，如果设备或工艺发生了足以影响工艺稳定状态的变更时，回顾性验证是不适用的。这时，通常采用预验证或同步验证。回顾性验证是不适用的。这时，通常采用预验证或同步验证。3 3、同步验证和回顾性验证二者通常可结合使用。以同步验证同步验证和回顾性验证二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。4 4、回顾性验证以历史数据为基础

8、，其数据来源应该包括，但回顾性验证以历史数据为基础，其数据来源应该包括，但是不局限于：批记录、工艺研究数据、是不局限于：批记录、工艺研究数据、检验检验数据、趋势统计数据、趋势统计分析和稳定性分析和稳定性考察考察结果结果、偏差变更、客户投诉、偏差变更、客户投诉等。等。回顾性验证回顾性验证5 5、有较多（通常有较多（通常10103030个）连续批号的数据，批次个）连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性。性。6 6、关键质量属性和关键工艺参数均已确定关键质量属性和关键工艺参数均已确定( (如研发报如研发报告、产品经验报告告、

9、产品经验报告) )。7 7、分析方法应经过验证，检验结果应当定量化以供分析方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析。统计分析。8 8、批记录应符合批记录应符合GMPGMP的要求，记录中有明确的工艺条的要求，记录中有明确的工艺条件。件。9 9、工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。状态。1010、已确立了合适的中间控制和认可标准。已确立了合适的中间控制和认可标准。1111、从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的设备适应性无关的因素之外的原因而造成值

10、得注意的工艺工艺/ /产品的不合格。产品的不合格。1212、现有原料药的杂质概况已确定。现有原料药的杂质概况已确定。回顾性验证回顾性验证1313、回顾性验证选用的批号应当是审核时段的所有批回顾性验证选用的批号应当是审核时段的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定，一般是收集近期生产的至少来证明工艺的稳定，一般是收集近期生产的至少10301030个连续批号的数据进行分析评估，以证明工艺个连续批号的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性。收集的数据至少包括以下内容：的稳定性和可控性。收集的数据至少包括以下内容：141

11、4、主要原辅料检验结果；主要原辅料检验结果；1515、所有的中间体、半成品及成品的质量检验结果；所有的中间体、半成品及成品的质量检验结果；1616、过程控制检验结果；过程控制检验结果；1717、偏差及整改的措施；偏差及整改的措施；1818、设备的确认情况及设备的校准情况；设备的确认情况及设备的校准情况；1919、客户的投诉；客户的投诉；2020、稳定性考查。稳定性考查。2121、如果有理由，审查的批数可以少些，可能要测试如果有理由，审查的批数可以少些，可能要测试留样来回顾性的验证该工艺获取数据。留样来回顾性的验证该工艺获取数据。再验证再验证确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应确认

12、和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况对系统和工艺进行周期性的评根据产品质量回顾分析情况对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们是否需要再验证，当系统或工艺并没有大价，以确认它们是否需要再验证，当系统或工艺并没有大的变动，质量回顾证实系统或工艺在稳定的生产着符合其的变动，质量回顾证实系统或工艺在稳定的生产着符合其质量规格的产品，不必再验证了。下列情况应需再验证。质量规格的产品，不必再验证了。下列情况应需再验证。再验证类型：再验证类型：1 1、药监部门或法规要求的强制性再验证药监部门或法规要求的强制性再验证Mandatory Mandatory revalidat

13、ionrevalidation。例如：。例如：无菌操作的培养基灌装试验（无菌操作的培养基灌装试验（WHOWHO的的GMPGMP指南的要求）；指南的要求）；2 2、发生变更时的发生变更时的“改变改变”性或趋势性再验证性或趋势性再验证Change Change /Trend revalidation/Trend revalidation。在生产过程中，由于各种主观及。在生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更，变更可能对产品质量造成相当重要的影响，作某种变更，变更可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需

14、要进行再验证。例如：因此需要进行再验证。例如：再验证再验证重要工艺参数的改变，合成工艺路线或工艺过程重要工艺参数的改变，合成工艺路线或工艺过程的变更；的变更；生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修，生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修，维护和校验周期的变更；维护和校验周期的变更；生产处方的修改或批量数量级的改变；生产处方的修改或批量数量级的改变；主要原辅料或溶剂的变更；主要原辅料或溶剂的变更；主要原辅料、起始原料供应商变更、包装材料质主要原辅料、起始原料供应商变更、包装材料质量标准的改变或产品包装型式的改变；量标准的改变或产品包装型式的改变；生产环境（厂房或场所）发生了改变；生产环境（厂房或场所）发生了改变；常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象，常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象，在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、杂质、含量等影响；的安全、性状、纯度、杂质、含量等影响；稳定性研究数据稳定性研究数据的异常趋势的异常趋势。再验证再验证3、定期评估后的周期性再验证Period Revalidation：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决