粘膜给药系统

1、p 胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显 口服给药（？）；p 肽类药物、利多卡因和一些抗生素（注射给药） 患者顺应性差。p 药物 粘膜吸收 避免首过效应 提高生物利用度 达到全身治疗；p 粘膜给药：较简便, 患者易于接受。 r 口腔、鼻腔、直肠、呼吸道、眼部和阴道。口腔、鼻腔、直肠、呼吸道、眼部和阴道。 r 口腔给药制剂、鼻腔给药制剂、直肠给药制口腔给药制剂、鼻腔给药制剂、直肠给药制剂、肺部给药制剂、眼部给药制剂和阴道给药剂、肺部给药制剂、眼部给药制剂和阴道给药制剂等。制剂等。r 、给药系统。给药系统。 (1) 使用方便，遇到不适宜情况时，易于移除而终止给药，且口腔耐受刺激的能力较强;(2)

2、 避免药物被胃肠道酶解酸解;(3) 药物透过粘膜组织吸收后，经颈静脉、上腔静脉直接进入体循环，避免首过效应，提高生物利用度(4) 口腔粘膜粘附制剂，可使药物与口腔粘膜较长时间地接触，延长药物在口腔的滞留时间，使组织的通透性改变而有利于药物的吸收。人中唇硬托软托咽门腭垂舌唇扁桃体皱 壁舌静脉舌系带颌下导管舌下腺 非离子型药物被动扩散。(1). : 药物的分子大小 - 亲水性药物mw100, 迅速通过口腔粘膜；脂溶性(非解离型药物)- 40 p o/w 2000, 吸收较好; 离子化程度- 离子型药物, 口腔粘膜几乎不能吸收。: 粘膜层、角质化层、上皮细胞间隙中脂类物质、基底膜和固有层。另外, 粘

3、膜厚度、血流供应状况、血管/淋巴管转运和细胞再生都将影响药物经口腔粘膜吸收进入体循环的速率和程度。不同种属动物的口腔颊粘膜的厚度和角质化情况不同, 在进行动物的口腔吸收试验时, 应当考虑这种差异。 : 人唾液分泌：0.51.5l/日,流动 0.5l ml/min, 99%的水+ 1% 其他。唾液粘膜：0.070.10 mm, ph 6.57.5，唾液中含各种糖蛋白、淀粉酶和羧酸酯酶等。唾液分泌量过多 大量药物吞咽入胃肠道, 不能达到口腔粘膜吸收的目的。人或动物种属粘膜厚度/m角质化情况人500-600未角质化兔600未角质化犬770未角质化猪770未角质化大鼠未见报道角质化r 颊粘膜途径颊粘膜

4、途径 (buccal route)r 舌下粘膜途径舌下粘膜途径 (sublingual route)r 局部给药局部给药 (local delivery) 主要剂型： 凝胶剂，软膏和溶液剂。国外： 口腔粘膜全身给药制剂 止吐安定药马来酸丙氯拉嗪， 镇痛药丁丙诺非等等;国内： 局部给药 替硝唑 醋酸地塞米松(意可贴) 。h19991372非炎症性口腔溃疡、口腔扁平苔藓非炎症性口腔溃疡、口腔扁平苔藓给药部位药物剂型商品名舌下粘膜硝酸甘油舌下片nitrostat舌下喷雾剂lenitral spray生物黏附片susadrin硝酸异山梨酯舌下片risordan咀嚼片sorbitrate舌下喷雾剂iso

5、card spray硝苯地平舌下片adalat叔丁啡舌下片temgesic盐酸去水吗啡舌下片apomorphine口颊粘膜普鲁氯哌嗪生物黏附片buccastem溶液剂tementil奥沙西泮片剂seresta expidet氯羟去甲安定片剂temesta expidet甲基睾酮片剂metandren尼古丁咀嚼胶剂nicorette口腔粘膜给药-吸收进入人体血液循环。优点：r 给药方便，患者用药顺应性好。r 能避免胃肠液的降解作用及肝脏的首过效应。r 可局部用药, 也可发挥全身作用。r 口腔抗机械刺激性强, 口腔粘膜更新修复快。r 口腔黏膜比皮肤渗透性大，且黏膜血流丰富。口腔黏膜比皮肤渗透性大，

6、且黏膜血流丰富。口腔贴膜剂、口腔贴片剂、咀嚼片、含片、舌下含片、等。 药物溶解分散生物粘附材料r 薄膜状柔软固体r 惰性材料外表层背衬层、药物储库、限速膜和粘贴层构成。聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸类聚合物等高分子材料为胶体材料。聚合物的用量可显著影响胶体的柔韧性万粘附性及流变性。以卡波姆-940为基质研制了用于口腔溃疡治疗的复方替硝唑凝胶，具有水溶性特点，稠度适宜，无油腻性。具有分布广、吸收快、减少药物降解的特点。胰岛素口腔喷雾剂：该药可经口腔粘膜吸收入血，起效时间为79 min，作用时间达4h以上。胰岛素为主药、大豆卵磷脂为乳化剂的w/o/w型复合亚微乳体系的胰岛素口腔喷雾剂。drugenhanc

7、erresultsinsulin5% laureth-9, 5% sodium salicylate,5% sodium with laureth-9 edta, aprotininf from 0.7%-3.6% to 27% others had no effectcalcitoninvarious bile saltspharmacologic effects, stability in mucosal homogenateinsulinvarious bile salts and derivatives, nonionic surfactants, sulfoxides lauric

8、acid/pg,f from1%-4% to30% maximuminterferon1%-4%sodium taurocholate, 5%polysorbate 80,1% sds, 5% cyclodextrinf from 0.014% to 0.25% with sodium taurocholate. others less effectivelaureth-9: 聚乙二醇单十二醚； aprotinin 胰蛋白酶抑制剂therapeutic peptide or proteinapplicationtriproamylinglucose regulationinsulingluco

9、se regulationsomatostatinglucose regulationproinsulinglucose regulation-interferonviral disease/hairy cell leukemia-interferonmultiple sclerosisglucocerebrosidasegauchers diseasecerezymetype 1 gauchers diseasepulmozymecystic fibrosiscalcitoninsbone diseaseoxytocinlabour inductiongrowth hormoneshort

10、stature-1 antitrypsin-1 antitrypsin deficiencysuperoxide dismutaserespiratory disorders口腔黏膜粘附给药：心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病药物等各类药物的研究。：p 寻找粘附性强、刺激性小、物美价廉的粘附材料；p 延长药物在口腔的滞留时间；p 提高黏膜对药物的通透性；p 口腔粘膜长期用药的安全性。在少量水的情况下,15s内迅速崩解成细颗粒的新型固体速释剂型。主要特点：p 不需用水送服或仅用少量水送服, 也不需咀嚼, 药物置舌上, 遇唾液即可迅速崩解, 随吞咽入胃而起效。p 方便如老人、儿童、吞

11、咽困难或特殊环境中的患者用药。p 药物主要在胃或消化道被吸收。 符合片剂要求, 在口腔迅速崩解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激、有适宜的崩解时限或适宜的溶出度。口腔崩解片： 选择合适的快速崩解剂, 制成片剂既有一定的硬度, 又有一定的疏松度。口腔崩解片的制剂工艺： 冷冻干燥法 (zydis法) 和直接压片法。低取代羟丙基纤维素(l-hpc)、微晶纤维素(mcc)、交联羧甲纤维素钠(ccna)、交联聚乙烯吡咯烷酮(ppvp)、交联羧甲淀粉钠(ccsna)等。微晶纤维素提高口崩片的抗张强度, 增大用量可以增强片剂硬度；颗粒溶胀性差, 用量过大时, 会使口崩片在口腔中产生沙砾感。mcc

12、 (可压性) +l-hpc(溶胀性) 效果理想。 药物崩解剂工艺对乙酰氨基酚mcc/ppvp/ccna直接压片法镁加铝mcc/甘氨酸直接压片法乙水杨酰胺mcc/l-hpc直接压片法美克洛嗪mcc/l-hpc直接压片法维生素cmcc/l-hpc直接压片法水杨酰胺mcc/ccna直接压片法酮洛酚ec/甘氨酸湿法制粒主药崩解剂制备工艺对乙酰氨基酚mcc/ppvp/ccna直接压片法镁加铝mcc/甘氨酸直接压片法乙水杨酰胺mcc/l-hpc直接压片法美克洛嗪mcc/l-hpc直接压片法维生素cmcc/l-hpc直接压片法乙水杨酰胺mcc/ccna直接压片法酮洛酚ec/甘氨酸湿法制粒在鼻腔内使用, 经鼻

13、粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂。p 药物吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应不存在消化液对药物的降解作用吸收完全; p 鼻粘膜下血管、淋巴管十分丰富, 交织成网, 粘膜又薄药物吸收极好的条件药物吸收十分迅速, 起效时间快; p 患者顺应性好, 适用于需进行长期用药的患者, 对儿童、吞咽因难及昏迷患者, 鼻腔给药较为方便；p 大分子药物生物利用度通过吸收促进剂的应用来提高；p 胃肠道难以吸收的强亲水性药物有利于鼻腔给药。 p 口服个体差异大而生物利用度低的药物； p 口服易破坏或不吸收, 以注射剂供应的药物。鼻腔给药新制剂国内 富马酸酮替芬鼻腔喷雾剂、复方色甘酸钠鼻喷雾剂、糠酸莫米松鼻腔喷雾剂、

14、曲安奈德鼻喷雾剂、葡萄糖酸锌喷鼻剂、鼻立通吸入剂、复方薄荷脑鼻用吸入剂、盐酸西替利嗪滴鼻液等。 国外 舒马普坦、佐米曲普坦、麦角胺、布托啡诺、雌二醇、去氨加压素、布舍瑞林和降钙素等。硬腭软腭腭垂咽鼓管鼻孔前庭下鼻甲中鼻甲上鼻甲额窦筛 骨蝶状骨窦后鼻孔咽扁桃体鼻腔中各壁上都有鼻粘膜，人体鼻内的总容积是15ml, 鼻粘膜面积为150 cm2, 鼻粘膜上还有众多的纤毛, 可增加药物吸收的有效面积。鼻粘膜厚度是24mm, 在某些突出部位的鼻粘膜厚达5mm 。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网, 可以使体液迅速通过血管壁。药物经鼻腔毛细血管吸收后, 直接进入体循环, 而不经过门-肝系统,

15、 避免了肝脏的首过效应。鼻腔上部的粘膜比鼻腔底部和各鼻窦内粘膜厚, 血管密集, 鼻腔给药系统药物吸收的主要区域。鼻腔的腺体含有浆液和粘液分泌细胞, 分泌浆液和粘液到鼻腔表面, 鼻粘液覆盖在鼻粘膜上, 鼻粘液含有约 95%97%的水和2%3%的蛋白质。蛋白质：包括糖蛋白、蛋白水解酶、分泌蛋白、免疫球蛋白和血浆蛋白, 蛋白水解酶是影响药物鼻腔吸收的重要因素之一。 鼻腔粘液的 ph 值: 5.56.5, 蛋白水解酶的最适ph, 若采用改变粘液 ph 的方法来抑制蛋白水解酶的活性, 可能会增大细菌感染的可能性。药物经鼻粘膜吸收入血, 同时从外鼻孔向后到达鼻腔与颅腔间鼻腔与颅腔间的筛孔的筛孔, 此处是血

16、脑屏障中组织屏障作用最弱的部位, 有利于难以透过血脑屏障的药物直接进入颅内。 药物的鼻粘膜吸收：被动吸收过程, mr 1000 的药物, 脂溶性药物容易被吸收, 生物利用度高, 一般可接近100%, 静注相似。药物经鼻粘膜给药：通过嗅神经与嗅粘膜上皮两条通路直接吸收入脑, 且具体吸收通路的选择有药物依赖性。嗅粘膜上皮通路：多数小分子经鼻腔吸收入脑的途径, 且吸收速度较嗅神经通路快。胞饮或扩散作用：药物分子经粘膜上皮嗅神经元受体细胞以外的其它区域, 进入支持细胞和腺细胞, 也可穿过细胞间隙进入细胞间液。 生理屏障： 鼻粘膜厚度、水溶性细胞间隙、粘膜的脂质双分子层等。主要理化性质：主要理化性质：1

17、. 药物的脂溶性：2. 药物的分子量药物：3. 电荷 4. 溶液ph和渗透压：鼻黏膜纤毛清除率、鼻腔的病理学状态（如感染、过敏、鼻腔阻塞等等均会影响黏膜或纤毛的正常功能）、环境因素（温度、湿度）、鼻腔内酶对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速。药物剂型因素药物剂型因素：药物的理化性质、黏膜刺激性、渗透率、黏性、密度、给药浓度和体积、药物的剂型。：液滴或粉末的颗粒大小、药物的沉积部位和形式、用药后药物从鼻腔的流失（药物进入口腔或从鼻孔流出）。p : mw较大的肽类和蛋白质类药物 。(胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂)p 生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂生物粘附性的亲水凝胶或微球制

18、剂: 鼻粘膜与药物接触时间延长。p 许多药物与辅料对鼻腔纤毛运动有不良影响, 引起鼻腔刺激, 长期使用, 出现鼻粘膜损伤、鼻塞、过敏等。鼻腔给药系统的设计鼻腔给药系统的设计 胆盐类: 胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠等。 表面活性剂: 聚氧乙烯月桂醇醚、皂角苷等 螯合剂: 乙二胺四乙酸盐、水杨酸盐等。 脂肪酸类: 油酸、辛酸、月桂酸等。 磷脂类及衍生物: 溶血卵磷脂、溶血磷脂酞胆碱、二癸酞磷脂酞胆碱等。 甘草亭酸衍生物: 甘草亭酸钠、碳烯氧代二钠盐等。 梭链孢酸衍生物: 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠等。-酰基肉碱: 辛酞基肉碱、月桂酞基肉碱、棕榈酞肉碱等。 环糊精： 、-环

19、糊精、环糊精衍生物。蛋白质和多肽类药物：在美国、日本、法国等国家已有许多专利。鼻腔给药剂型：滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球和凝胶制剂等。 1、有效、稳定。有效、稳定。2、安全，对鼻粘膜及纤毛无不良反应。安全，对鼻粘膜及纤毛无不良反应。3、ph通常为通常为5-8，并具有一定的缓冲能力。，并具有一定的缓冲能力。4、等渗或略呈高渗。、等渗或略呈高渗。盐酸普蔡洛尔，粘膜吸收促进剂去氧胆酸钠，防腐剂尼泊金酯类以及常用溶剂乙醇等。鼻腔给药制剂研制必须评价药物及制剂对鼻腔的不良反应。对于中枢神经系统毒性较大而又不希望其过多入脑的药物，不宜通过鼻腔给药。鼻腔给药的体积25 - 200l, 有机溶剂或多或少具有

20、纤毛毒性 鼻腔给药制剂的制备有一定困难。药物tmax /min生物利用度/%研究对象脑啡肽类似物5-1070-100人、鼠加压素类似物10-206-12人胰岛素5-108-30人、鼠、狗催产索5-1030-40人胰高血糖素5-1070-90人促甲状腺释放激素5-1510-20人、鼠生长激素释放因子20-402- 20人、鼠、狗lhrh激动剂和拮抗剂10-302 -5人、猴药物鼻腔给药口服给药in/po黄体酮82.57.910.4氢化可的松60.92.722.6脱氧皮甾醇72.05.912.2羟孕酮97.15.916.5乙炔基雌二醇82.520.04.1盐酸普乃洛尔99.919.05.3诱导:

21、局部粘膜免疫应答 + 系统免疫应答免疫效果与皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更强烈。欧洲已有1种鼻腔流感疫苗上市，对小鼠进行鼻腔免疫和皮下注射免疫比较，鼻腔免疫所产生的igg应答略低于皮下注射，而iga应答却高于皮下注射。鼻腔疫苗的免疫效果: 抗原的剂型，常用的剂型-微球和脂质体，高分子材料-有丙交酯乙交酯共聚物和壳聚糖等。药名/通用名开发者适应证所处阶段flumistmdluanune流感 预 防预注册ureabacambis幽门螺旋菌感染预防临床ii期inflivacwes t流 感 预 防临床ii期flunsureid biomedical流 感 预 防临床ii期piv 3wyeth

22、流 感 预 防临床ii期strept avaxid biomedical链球 菌 感 染预防临床ii期shigella floneri疫苗id biomedical副痢疾杆菌感染预防临床ii期shigella boneri疫苗id biomedical宋内一志贺氏菌感染预防临床ii期rsv 疫苗wyeth呼吸道合体细胞病毒感染预防临床ii期dds design: keep in mind why: therapeutic strategy, clinical necessary what: model drug screening where: biology based administra

23、tion & targeting, ba&pk when: disease, release profile control how: formulation, preparation and qc口、鼻、咽喉(鼻咽、口咽、喉咽)、气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡。(1) 肺部具有巨大的表面积(约100-140m2), 可高效递送分子量较大的蛋白质和多肽类药物。(2) 肺泡是由单层上皮细胞构成(0.51m) ，周围有丰富的血液循环系统，吸收速度快。(3) 肺部给药可避免药物的首过效应，提高药物的生物利用度。喷雾剂气雾剂气雾剂硝酸异山梨酯单硝酸异山梨

24、酯醋酸曲安奈德舒马普坦及硝酸硫康唑米诺地尔聚维酮碘盐酸丙卡特罗醋酸氢化可的松胰岛素盐酸克仑特罗富马酸福莫特罗盐酸特比萘芬硫酸沙丁胺醇、利巴韦林、沙美特罗替卡松肺部给药新剂型：气雾剂、喷雾剂、雾化剂、粉末吸入剂粉末吸入剂、微球和脂质体等。 临床需要：肺哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等简单有效的给药途径。 定量吸入器定量吸入器(metered dose inhalations, mdis ）：）：优点：利用掀压制动, 定量喷射药物微粒的装置, 使用方便，便于携带，价格较低。缺点：含氟利昂等抛射剂, 环境污染, 咽喉部刺激较大；所能递送的药物剂量很小；需要吸气和用手喷药动作协调一致，部分病

25、人掌握不好。 干粉吸入器干粉吸入器 (dry powder inhalations, dpis )： 优点：利用吸气时所产生的气流将去药物微粒送入气道和肺组织，进入气道和肺组织的药量要比气雾刘多，停留在口咽部的药物要比气雾剂少。无氟利昂，避免环境污染，咽喉部的刺激也小。喷射式雾化吸入器和超声雾化吸入器 。喷射式雾化吸入：以压缩空气或高压氧为动力，利用气体的射流作用，将药液变成雾状微粒，通过咬口或面罩，被病人吸入。超声雾化吸入：利用高频超声波将药液冲击使之产生雾状微粒。雾化吸入不需要病人主动配合，适用于任何年龄和任何状态的病人，但临床上主要用于严重发作的病人或不能配合的小儿。 目的: 肺细胞膜流

26、动性的角度，探讨渗透促进剂增加多肽类药物肺部吸收的作用机制。方法: 鲑鱼降钙素（sct）-模型药物，考查多种渗透促进剂对sct经肺吸收的促进作用。采用电子自旋共振技术esr和荧光偏振技术测定旋转相关时间（c）及荧光偏振度（p），计算渗透促进剂处理前后膜脂流动性和膜蛋白构象的变化，从而考查渗透促进剂增加药物肺部吸收的原因。结果: 苄泽78、卵磷脂、辛酸钠-膜脂质流动性的增加，同时造成蛋白构象不同程度的松散；牛磺胆酸钠-膜蛋白的影响较弱；壳聚糖-降低膜脂流动性，促渗作用来自于改变了膜蛋白的三级结构而使细胞间紧密连接张力减小；2-羟丙基-环糊精-药物吸收无影响，对膜通透性基本没有影响。吸入粉雾剂-

27、蛋白质和肽类药物肺部给药新剂型一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统。经鼻用粉雾剂和经口腔用（肺吸入）粉雾剂。特点：1无胃肠道降解作用和肝脏首过效应；2药物吸收迅速，给药后起效快；3大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；4. 可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；5患者顺应性好，适用于原需进行长期注射治疗的病人；6起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。 胰岛素：pfizer公司，胰岛素吸入粉雾剂的ii期临床试验； 重组人生长激素：治疗侏儒症，动物试验结果，肺部吸入给药的相对生物利用度是皮下注射的40

28、00; 亮丙瑞林醋酸盐：促黄体生成激素激动剂，狗的多剂量给药试验结果显示，该药可在肺部被定量、高效地吸收; 鲑降钙素：inhale公司正在进行该药用于治疗骨质疏松症的i期临床试验。局部给药的蛋白质和肽类药物：白介素、干扰素、环抱素a、脱氧核糖核酸、-1-蛋白酶抑制剂等。肺部吸入给药系统-蛋白质和肽类药物药物粒子非常精细，且能渗透到肺的周边，一般认为理想的药物粒径为0.5-7m，而大于此范围的粒子不能进入细支气管内，更小的粒子又易随呼吸呼出。药物微粉化后，具有较高的表面自由能，粉粒易聚集成团，在粉雾剂的处方设计中，常加入大量的载体。理想的药物载体:碳水化合物、有机盐、氨基酸、缩氨酸和蛋白质，经干

29、燥成为非结晶结构，主要用于增强药物在储存时的稳定性，使药物保持在无定型玻璃态，并且该稳定的配方可确保药物通过吸入器，有效地进入肺泡而被吸收入血液较大颗粒的蛋白质、肽类药物及载体必须经过粉碎才能达到肺部吸入给药的要求。球磨机、胶体磨以及流能磨等。蛋白质和多肽类药物易发生化学降解，可预先通过合成手段如交联或某些制剂技术如冷冻干燥或加入载体来增加药物的稳定性。两步过程：冷冻干燥 + 流能磨粉碎将含有治疗药物的水溶液进行一步操作-细小的干燥粉末。patton等：胰岛素的柠檬酸钠和甘露醇溶液进行喷雾干燥，制得平均粒径2.0-2.8m的胰岛素吸入粉雾剂，健康受试者使用该制剂后，其胰岛素相对肌注的生物利用度

30、为22.8%。niven等：喷雾干燥的重组人粒细胞集落刺激因子(rhg-csf )以吹入法经肺部给予家兔，该制剂较皮下注射起效快，具有增加白细胞计数作用。喷雾干燥法喷雾干燥法超临界流体技术广泛地应用于萃取及分析方法中，也可用于制备吸入粉雾剂。yeo等：将胰岛素配制成二甲亚砜溶液，并使该溶液在连续的超临界二氧化碳气流下喷入结晶皿中，胰岛素颗粒有90%小于4 m, 10%小于1 m ，且能保持大分子的生物活性。在10 m以下才适合肺部吸入给药，通过工艺手段和制备技术将粉雾剂中药物和载体的粒径保持在一定范围内。粒子形态不规则，或者偏离球体较远，会显著影响气流动力学行为。最长轴(l)和与最长轴垂直的宽度(b)之比来表示粒子的形态，如果l与b之比越接近1，表明粒子形态越规则，可产生越多的吸入粉雾剂粒子。用休止角来表征，休止角越大，流动性越差。休止角虽可表示粉体粒子流动性的特征，但并不能表明流速的大小。粉体流速的大小：通过研究单位时间内粉体在外力作用下流至天平的重量来衡量，即一定时间内在天平上沉积的某一粒径范围内的粉体重量越大，粒子流动性越好。药物粒子经吸入装置可从其松散的密集状态或从载体表面上重新分散，产生可