高血压肾动脉交感神经消融治疗现状与困惑

1、高血压肾动脉交感神经消融治疗高血压肾动脉交感神经消融治疗现状与困惑现状与困惑北京大学人民医院北京大学人民医院王伟民王伟民 教授教授 肾交感神经与高血压肾交感神经与高血压 交感神经系统活性状态在原发性高血压的发交感神经系统活性状态在原发性高血压的发生机制中起重要作用生机制中起重要作用 肾交感神经活性状态是其中的重要组成部分肾交感神经活性状态是其中的重要组成部分 肾既是交感神经激活的作用靶点，又是交感肾既是交感神经激活的作用靶点，又是交感神经激活的始动者神经激活的始动者去交感神经治疗高血压去交感神经治疗高血压 50多年前外科开展的内脏神经切除术因严重多年前外科开展的内脏神经切除术因严重不良反应被淘

2、汰不良反应被淘汰 2007年澳大利亚年澳大利亚krum等将经皮肾动脉去神经等将经皮肾动脉去神经消融治疗高血压的想法在人类身上进行了尝试消融治疗高血压的想法在人类身上进行了尝试dr. reginald h. smithwickhistory of sympathectomy: early surgical results1952symplicity htn-1非随机探索性研究系列（非随机探索性研究系列（n =153）symplicity htn-2symplicity htn-3symplicity-hf计划中计划中 / 招募中招募中symplicity 肾动脉射频消融 全球临床项目3 年年招募

3、完成招募完成 / 随访中随访中plan1 yr1:1 随机对照试验（随机对照试验（1:1）（）（n = 106）2+ 年年可行性研究，可行性研究，40 名受试者名受试者随机对照试验（随机对照试验（2:1）（）（530名患者完成随机分组）名患者完成随机分组） symplicity htn-japan前瞻性，非介入注册研究，前瞻性，非介入注册研究， 5,000 受试者受试者global symplicity registry随机对照试验（随机对照试验（1:1）n=100招募招募招募招募 随访随访6月月 招募招募 symplicity htn-4随机对照试验随机对照试验 n=530+ 计划计划sym

4、plicity htn-india单组研究单组研究计划计划first-in-man series of pilot studies symplicity htn-2 eu/au randomized clinical trialsymplicity htn-1 usasymplicity htn-3 us randomized clinical trialeu/auother areas of research:insulin resistance, hf/cardiorenal,sleep apnea, more6肾动脉去神经消融的临床研究肾动脉去神经消融的临床研究expanded resu

5、lts presented at the european society of cardiology annual meeting, 2013.p 0.01 for from baseline for all time points.data is reported only on the patients available at each time point.symplicity htn-1: 到到3年随访可见明显、持续的血压下降年随访可见明显、持续的血压下降6 months(n = 144)1 year(n = 132)2 years(n = 105)3 years(n = 88)s

6、ystolicdiastolicsymplicity htn-136个月期间的长期安全性symplicity htn-1 试验研究者。试验研究者。 hypertension. 2011;57：911-917.2013年欧洲心脏病学会年度会议上的报告的详细结果年欧洲心脏病学会年度会议上的报告的详细结果1 名患者出现低血压和肾功能衰竭（第名患者出现低血压和肾功能衰竭（第18月）月） 由于脓血症；由于脓血症； 成功治疗；肾功能衰竭消退成功治疗；肾功能衰竭消退1名患者出现低血压和肾功能衰竭（第名患者出现低血压和肾功能衰竭（第24月）月） 术后血容量过低，继续使用降压药导致急性肾小管坏死术后血容量过低，

7、继续使用降压药导致急性肾小管坏死（atn） 对治疗有反应，对治疗有反应，atn消退消退低血压发作低血压发作 伴有严重腹泻和脱水伴有严重腹泻和脱水 消退，无进一步事件消退，无进一步事件1名患者中发生名患者中发生2起直立性低血压（均消退）起直立性低血压（均消退）高血压发作高血压发作13 名受试者需要住院治疗名受试者需要住院治疗3名患者死亡名患者死亡 3天后，心肌梗塞天后，心肌梗塞 6月后心源性猝死月后心源性猝死 18月后，心脏骤停月后，心脏骤停symplicity htn-2: 血压下降持续至随访血压下降持续至随访3年年sustained reductions in the pooled (rdn

8、 and crossover) group*p 0.01 at all time points from baseline to 36 months (mm hg)30 monthsn = 6924 months n = 696 monthsn = 8412 monthsn = 8018 monthsn = 7436 monthsn = 40*crossover patients only had 30 months post-procedure data. whitbourn, tct 2013systolicdiastolicsymplicity htn-236个月随访期间安全性* 手术手

9、术期期 - 血肿，1例夹层，1例低血压发作（减少用药后消退）术后术后0-12个月个月 9例需要住院治疗的高血压事件 2例需要住院治疗的低血压事件术后术后12-36个月个月 5例需要住院的高血压事件 1例轻度的一过性急性肾功能衰竭，消退 1例因急性间质性肾炎引起的急性肾功能衰竭；消退；认为与 治疗无关 2例心房颤动 3例认为与器械或治疗无关的死亡1例疑似肾动脉狭窄，血管造影正常无egfr临床显著变化*只有治疗组有术后只有治疗组有术后36个月数据；个月数据； 12个月以后未能获得个月以后未能获得 egfr测量值测量值多个临床试验显示多个临床试验显示rdn可降低血压可降低血压n=153n=102n=

10、313n=109n=346n=63n=15published sources:1.lancet 20092.lancet 20103.tct 20134.journal of human hypertension 20135.circulation 20136.clin res cardiol 20137.j am soc nephrol 20128.eur heart j 20139.tct 201310.eurointervention 201311.eurointervention 2013n=46n=146n=47n=15medtronicenlightn/st judevessix/

11、boston sci.maya/covidienrecor 确认自测血压和降压药物确认自测血压和降压药物symplicity htn-3：严重的顽固性高血压 (门诊收缩压 160 mmhg) 门诊门诊sbp 160 mm hg全剂量全剂量3 种药物种药物过去过去2周无用药变化周无用药变化 6个月内无改变用药的计个月内无改变用药的计划划筛选访视筛选访视1确认自测血压和确认自测血压和降压药物降压药物确认自测血压确认自测血压和降压药物和降压药物主要疗效终点主要疗效终点2 周周 2 周周 1 个月个月3 个月个月3 个月个月6 个月个月6 个月个月12-60 个月个月患者、血压测量者和研究人员均不知晓

12、治疗情况。患者、血压测量者和研究人员均不知晓治疗情况。 6个月无用药变化。个月无用药变化。2 周周 肾肾照影照影随机合格受试者随机合格受试者假手术操作假手术操作肾动脉神经消融疗法肾动脉神经消融疗法门诊门诊sbp 160 mm hg 24-h abpm sbp 135 mm hg记录用药依从性记录用药依从性筛选访视筛选访视2按2:1随机, 设盲、对照为对照组患者所进行的假手术包括肾血管造影从招募到的1441名患者中随机选取535个实验对象（63%落选率）在2周的筛选过程中，包括维持降压药的最大耐受剂量1 个月个月1441 名估计合格的受试者名估计合格的受试者排除排除：880名不符合随机要求名不符

13、合随机要求26名合格，但随机人数已达到，所以未合格，但随机人数已达到，所以未随机入组。随机入组。535 名患者随机入组名患者随机入组364名患者随机分配接名患者随机分配接受肾动脉神经消融疗法受肾动脉神经消融疗法171名患者随机分配接受假手术操作350（96.2%）名受试者进）名受试者进行了行了6个月随访个月随访169（98.8%）名受试者进行了6个月随访1名受试者死亡1名第6个月随访失败2 名受试者死亡名受试者死亡1 名受试者退出名受试者退出11 名第6个月随访失败2:1患者分组results: population demographicscharacteristic(mean sd or

14、%)renal denervation(n = 364)sham procedure(n = 171 )page (years)57.9 10.456.2 11.20.09male sex (%)59.164.30.26office systolic blood pressure (mm hg)180 16180 170.7724-h mean systolic abpm (mm hg)159 13160 150.83bmi (kg/m2)34.2 6.533.9 6.40.56race* (%) 0.57 african american 24.829.2 white73.069.6 med

15、ical history (%) renal insufficiency (egfr60 ml/min/1.73 m2)9.39.90.88renal artery stenosis1.42.30.48obstructive sleep apnea 25.831.60.18stroke8.011.10.26type 2 diabetes47.040.90.19hospitalization for hypertensive crisis22.822.20.91hyperlipidemia 69.264.90.32current smoking9.912.30.45*race also incl

16、udes asian, native american, or other results: baseline hypertensive therapycharacteristicmean sd or %renal denervation(n = 364)sham procedure(n = 171 )no. of antihypertensive medications5.1 1.45.2 1.4angiotensin-converting enzyme inhibitor (%)at maximum tolerated dose 49.245.941.537.4angiotensin re

17、ceptor blocker (%) at maximum tolerated dose50.049.553.251.5aldosterone antagonist (%) 22.528.7alpha-adrenergic blocker (%)11.013.5beta blocker (%)85.286.0calcium channel blocker (%)at maximum tolerated dose69.857.173.163.7centrally acting sympatholytic (%)49.243.9diuretics (%)at maximum tolerated d

18、ose99.796.410097.7direct renin inhibitor 7.1 7.0direct-acting vasodilator36.845.0疗效分析疗效分析 6个月个月rdn组组sbp较基线变化值与对照组比较。较基线变化值与对照组比较。终点终点 = （sbprdn 6个月个月 sbprdn基线基线） （sbpctl：6个月个月 sbpctl 基线基线）估计主要疗效终点（估计主要疗效终点（obp 门诊血压）门诊血压） 优效性分析优效性分析优效性差别为优效性差别为5 mm hg，符合，符合fda的建议值的建议值 估计两组的标准偏差为估计两组的标准偏差为25 mm hg ，10

19、 mm hg 是满足疗效终点要求的是满足疗效终点要求的最小治疗差异（最小治疗差异（95%ci）估计次要疗效终点（估计次要疗效终点（abpm 动态血压）动态血压） 优效性分析优效性分析优效性差别为优效性差别为2 mm hg，符合，符合fda的建议值的建议值 估计两组的标准偏差为估计两组的标准偏差为18 mm hg ，5.5mm hg 是满足疗效终点要求的是满足疗效终点要求的最小治疗差异（最小治疗差异（95%ci）主要疗效终点主要安全性终点安全性分析安全性分析 死亡、肾损伤、血管性并发症综合终点，1个月栓塞组织损伤和6个月肾动脉狭窄。主要安全性终点要求mae发生率7%。主要安全性分析主要安全性分析

20、 肾动脉支架成形术的治疗目标要求主要不良事件发生率9.8%。根据此终点预期置信区间，本研究要求观察到的mae发生率7%。htn-3结果：主要安全性终点试验目的试验目的= 9.8%p 0.001安全性衡量安全性衡量肾动肾动脉神脉神经经消融消融疗疗法法（ （n = 364） ）假手假手术术操作操作（ （n = 171） ）差异差异（ （95% ci） ）pmae1.4% (5/361)0.6% (1/171)0.8% (-0.9%, 2.5%)0.67主要不良事件发生率主要不良事件发生率(mae)主要疗效终点6个月门诊收缩压，优效性差别为5 mm -2.39 (-6.89, 2.12), p =

21、0.255 （优效性分析，优效性差别为5 mm）n = 353n = 171未达到主要疗效终点。未达到主要疗效终点。rdn组组对对照照组组p 值值基线基线sbp179.7180.20.765第第6个月个月sbp165.6168.40.260变变化化值值-14.1p 0.001-11.7p 0.0010.2551第6个月sbp 次要疗效终点6个月动态收缩压，优效性差别为2 mm -1.96 (-4.97, 1.06), p = 0.979 （itt 分析，优效性差别为分析，优效性差别为2 mm hg）n = 325n = 159未达到次要疗效终点未达到次要疗效终点rdn组组对照组对照组p 值值基

22、基线线 sbp158.55158.850.828第第6个月个月sbp151.80154.050.201变化值变化值-6.75p 0.001-4.79p 0.0010.979第6个月abpm symplicity htn-3的研究结果的研究结果 symplicity htn-3研究达到安全性终点：与假手研究达到安全性终点：与假手术组相比任何原因死亡、终末期肾脏疾病、栓塞事术组相比任何原因死亡、终末期肾脏疾病、栓塞事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件发生率无差异件发生率无差异 symplicity htn-3未达到有效性终点：肾脏去神未达到有

23、效性终点：肾脏去神经术与假手术对照组相比，降压水平无统计学差异经术与假手术对照组相比，降压水平无统计学差异symplicity htn-3的争议的争议 该研究率先使用假手术作为对照，阴性结果让医生不该研究率先使用假手术作为对照，阴性结果让医生不得不思考此方法是否是我们所期望的能确切改善血压得不思考此方法是否是我们所期望的能确切改善血压的方法的方法 原因可能包括操作者学习曲线、人体交感神经的解剖原因可能包括操作者学习曲线、人体交感神经的解剖分布、个体间差异单极消融导管等分布、个体间差异单极消融导管等 大多数学者认为这不是去肾神经技术的终结大多数学者认为这不是去肾神经技术的终结 正如研究者正如研究

24、者darrel francis所说：肾脏去神经真正作所说：肾脏去神经真正作为一门科学才刚刚开始为一门科学才刚刚开始htn-3 结果：潜在影响因素 患者行为患者行为 由于symplicity htn-3试验入组的患者不能知晓所接收的具体哪个治疗，且处于密切的监测状态，他们可能改变了以往的生活方式和用药依从性。 被研究群体被研究群体 被研究的群体，以及最大耐受剂量的要求，均与其他symplicity研究不同。 手术经验和差异手术经验和差异 与symplicity htn-1和htn-2相比，symplicity htn-3所包括的试验中心和手术医生更多，这可能导致更大的手术差异。 研究病例不同，无

25、可比性。 消融点数量影响门诊sbp: 结果符合族群分析倾向分数作为基线特征被用来对照rdn与假手术组患者资料均为平均数*p 值用来比对rdn组与假手术患者的sbp变化消融点数量影响动态sbp: 结果符合族群分析资料均为平均数资料均为平均数*p 值用来比对值用来比对rdn组与假手术患者的组与假手术患者的sbp变化变化6个月门诊收缩压：非-非洲裔美国人与非洲裔美国人患者htn-3: procedural experiencea)5x more operators vs htn-1b)greater heterogeneity of operator experience vs. htn-1 and

26、 htn-2c)case proctoring was different and not comparablehtn-1htn-3no. of operators20112no. of procedures per operator6.03.3no. of procedures per site8.64.76m3y2y1yfollow-up schedule3m4y5y* limited to resistanthypertension only231 international sites in 37 countriesmin. 10% randomly assigned to 100%

27、monitoring全球全球symplicity注册研究注册研究 (gsr)在真实世界中连续接受该治疗的患者在真实世界中连续接受该治疗的患者5000例例great registryn = 1000korea registry*n = 102south africa registry*n = 400canada and mexico*rest of gsrn 3500all patients(n = 1000)sbp 160 mm hg and ambulatory sbp 135* mm hg (n = 327)gender (% male)61.2%63.9% age (years)60.7

28、 12.061.0 10.9bmi (kg/m2)30.5 5.530.9 5.5current smoking10.0%11.0%history of cardiac disease50.5% 52.9% renal impairment (egfr 70%0.3% 0.0%0.0%htn-3和和gsr的安全性的安全性*with 3 antihypertensive medication classes.主要信息 在最大真实世界人群中研究6个月，结果表明symplicitytm系 统操作具有安全性。 symplicitytm系统显著降低门诊和动态血压。 有必要对真实世界注册研究的结果和symplicity htn-3 研究结果进行调解。symplicity htn-3是一项随机、盲 法、假手术对照试验，包括血压入选标准、抗高血压药治疗 强度，以及非裔美国人组列。多电极多电极肾动脉去神经消融肾动脉去神经消融导管装置导管