文献阅读大环内酯类药物新应用

1、大环内酯类药物非抗菌作大环内酯类药物非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中的应用在常见呼吸系统疾病中的应用用 内容提要内容提要概述概述1文献检索与综述文献检索与综述2结论与讨论结论与讨论3大环内酯类药物分类大环内酯类药物分类按化学结构可分为：按化学结构可分为：v14元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等v15元：阿奇霉素元：阿奇霉素v16元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等概概 述述大环内酯类药物抗菌作用大环内酯类药物抗菌作用革兰阳性菌革兰阳性菌部分革兰阴性菌部分革兰阴性菌非典型病原体非典型病原体厌氧菌厌氧菌 呼吸系统感染：对门诊青壮年无基础疾

2、病的呼吸系统感染：对门诊青壮年无基础疾病的cap者可单用者可单用大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环内酯类药物与内酯类药物与内酰胺类抗生素，或与内酰胺类抗生素，或与 内内 酰胺类酰胺类/内酰胺酶内酰胺酶抑制剂，或喹诺酮类联合应用抑制剂，或喹诺酮类联合应用( (中华医学会中华医学会20072007年年capcap诊断和治诊断和治疗指南疗指南) ) 泌尿生殖系统感染：有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖泌尿生殖系统感染：有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，道支原体感染，14天可获得理想的效果天可获得理想的效果( (曲群，

3、宗璐，杜稳霞，曲群，宗璐，杜稳霞，等女性生殖道支原体感染的治疗观察等女性生殖道支原体感染的治疗观察jj中国皮肤性病学杂中国皮肤性病学杂志志,2003,17(3) ,2003,17(3) ：192-193)192-193)概概 述述大环内酯类药物抗菌作用大环内酯类药物抗菌作用v 自第一个被发现的大环内酯类抗生素红霉素被发现以来自第一个被发现的大环内酯类抗生素红霉素被发现以来, 人类运用其治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染约有人类运用其治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染约有50年的年的历史，而近年来历史，而近年来, 其其非抗感染作用非抗感染作用越来越受到重视越来越受到重视大环内酯类非抗感染应用大环内酯

4、类非抗感染应用呼吸系统疾病呼吸系统疾病v支气管哮喘支气管哮喘v肺间质纤维化肺间质纤维化v支气管扩张支气管扩张v弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎用于支气管哮喘用于支气管哮喘 支气管哮喘是由多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细支气管哮喘是由多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症。而非胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症。而非典型性微生物感染，尤其是支原体典型性微生物感染，尤其是支原体( mp) , 衣原体衣原体( cp) 、幽、幽门螺杆菌门螺杆菌( hp) 等感染已被证实是哮喘急性发作、难以缓解等感染已被证实是哮喘急性发作、难以缓解或恶化的重要原因

5、之一。或恶化的重要原因之一。 大环内酯类药物用于支气管哮喘：抗菌大环内酯类药物用于支气管哮喘：抗菌or其他其他v 给给10例例1个月内个月内无明显呼吸道感染无明显呼吸道感染的哮喘患者口服罗红霉的哮喘患者口服罗红霉素（素（rtm）,每次每次150mg, 每日一次每日一次, 结果发现大部分患者在结果发现大部分患者在服药服药2个月后临床症状改善个月后临床症状改善, 服药服药3个月后支气管的高反应性个月后支气管的高反应性明显下降。明显下降。 (范亚平范亚平.大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用.国际呼吸杂志国际呼吸杂志 2006,26(4):307)v

6、2009年华盛顿大学医学院年华盛顿大学医学院washington university school of medicine的一项研究显示阿奇霉素可抑制的一项研究显示阿奇霉素可抑制非感染非感染性性过敏性哮喘模型小鼠的过敏性气道炎症过敏性哮喘模型小鼠的过敏性气道炎症 (张骅张骅, 徐鹏徐鹏, 张民张民.阿奇霉素在非感染性气道炎症性疾病中的作用研究进阿奇霉素在非感染性气道炎症性疾病中的作用研究进 展展.chinese general practice.2010,13(12a):3916)用于支气管哮喘用于支气管哮喘v 研究发现小剂量红霉素（研究发现小剂量红霉素（em）口服时）口服时, 血清内的血清

7、内的em浓度浓度低于治疗病原菌所必需的最小浓度低于治疗病原菌所必需的最小浓度, 但中性粒细胞和单核巨但中性粒细胞和单核巨噬细胞内的浓度是血清的噬细胞内的浓度是血清的1020倍倍, 因此认为因此认为em可能作用于可能作用于细胞内信号传导细胞内信号传导, 直接或间接降低细胞趋化性直接或间接降低细胞趋化性, 抑制气道炎症抑制气道炎症形成形成, 研究发现研究发现em能抑制支气管上皮细胞能抑制支气管上皮细胞il-6, il-8等炎症细等炎症细胞因子的表达胞因子的表达 （林渊液（林渊液, 林广裕林广裕, 陈镇奇等陈镇奇等. 红霉素治疗小儿支气管哮喘并感染的临床观察红霉素治疗小儿支气管哮喘并感染的临床观察.

8、 中国基层医药中国基层医药, 2005, 12(3): 339-340）用于支气管哮喘用于支气管哮喘v 红霉素可红霉素可抑制中性粒细胞的趋化及氧化物的产生抑制中性粒细胞的趋化及氧化物的产生;抑制在抑制在哮喘炎症反应中起介导作用的哮喘炎症反应中起介导作用的细胞因子细胞因子; 抑制巨噬细胞产生抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-a（ tnf-a） （它能诱导一系列与炎症有关（它能诱导一系列与炎症有关的细胞因子的细胞因子, 参与哮喘的发病）参与哮喘的发病） （薛玉文（薛玉文, 王玲王玲. 红霉素对哮喘患者肺泡巨噬细胞介质释放功能的影响红霉素对哮喘患者肺泡巨噬细胞介质释放功能的影响 j.天津医药

9、天津医药, 1996, 27(2): 701）用于支气管哮喘用于支气管哮喘用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化v 肺间质纤维化早期以肺泡炎为病变基础，此期中性粒细肺间质纤维化早期以肺泡炎为病变基础，此期中性粒细胞的迁徙、过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的启动胞的迁徙、过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的启动环节，当肺泡巨噬细胞受到肝激活化后环节，当肺泡巨噬细胞受到肝激活化后, 分泌肿瘤坏死因子分泌肿瘤坏死因子tnf-a、白细胞介素、白细胞介素il-1等多种细胞因子导致炎性反应并刺等多种细胞因子导致炎性反应并刺激成纤维细胞使其过度增生激成纤维细胞使其过度增生, 分泌纤维素分泌纤维素, 形成纤维化。

10、形成纤维化。 （程书权（程书权,大环内酯类抗生素的研究与应用新探大环内酯类抗生素的研究与应用新探,国外医药抗生素分册国外医药抗生素分册,2002,23(1):29）v szapiel利用博莱霉素致肺纤维化大鼠模型利用博莱霉素致肺纤维化大鼠模型, 每天胃管灌每天胃管灌注红霉素注红霉素50mg/ kg, 发现治疗组用药发现治疗组用药1周后肺泡炎程度即周后肺泡炎程度即可减轻可减轻, 中性粒细胞在肺泡内的浸润减少中性粒细胞在肺泡内的浸润减少, 4周后胶原蛋白周后胶原蛋白的合成较对照组明显减低的合成较对照组明显减低, 证实红霉素确有抑制肺纤维化证实红霉素确有抑制肺纤维化的良好作用。的良好作用。 （程书权

11、（程书权,大环内酯类抗生素的研究与应用新探大环内酯类抗生素的研究与应用新探,国外医药抗生素分国外医药抗生素分册册,2002,23(1):29）用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化v 红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子的反应红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子的反应, 抑制中性粒抑制中性粒细胞在肺上皮细胞的粘附细胞在肺上皮细胞的粘附, 并减少其在肺泡内的聚集并减少其在肺泡内的聚集, 从而使从而使纤维性增生减轻纤维性增生减轻, 延缓肺功能的减退。延缓肺功能的减退。 （程书权（程书权,大环内酯类抗生素的研究与应用新探大环内酯类抗生素的研究与应用新探,国外医药抗生素分册国外医药抗

12、生素分册,2002,23(1):29）v 红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对特发性肺纤维化的治红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对特发性肺纤维化的治疗是通过抑制多形核白细胞的功能而起效，我国疗是通过抑制多形核白细胞的功能而起效，我国2002年特年特发性肺纤维化治疗指南建议，可以尝试使用发性肺纤维化治疗指南建议，可以尝试使用小剂量小剂量的红霉素的红霉素（0.25g/d ，长期口服）进行治疗，长期口服）进行治疗 （孙淑娟（孙淑娟.大环内酯类抗生素的临床应用进展大环内酯类抗生素的临床应用进展j.中国执业药师抗菌药物合理应用专中国执业药师抗菌药物合理应用专刊刊,2011,8(6):21）用于肺间质纤维化用于

13、肺间质纤维化v 郑州大学第一附属医院选择了郑州大学第一附属医院选择了2002年年8月至月至2004年年8月该月该院院32例特发性肺纤维化的门诊及住院患者，分为治疗和对照例特发性肺纤维化的门诊及住院患者，分为治疗和对照两组，对照组仅给予吸氧、对症、糖皮质激素两组，对照组仅给予吸氧、对症、糖皮质激素(泼尼松泼尼松10mg口服口服,每日每日3次次, 疗程疗程1个月之后每日用量减少个月之后每日用量减少5mg, 1个月减量个月减量1次次)等常规治疗等常规治疗, 急性加重期给予头孢他啶急性加重期给予头孢他啶46g,加生理盐水加生理盐水250m,l静脉滴注静脉滴注, 每日每日1次次,疗程疗程10 14天。治

14、疗组在此基础天。治疗组在此基础上上, 给予阿奇霉素给予阿奇霉素0. 5g, 静脉滴注静脉滴注,每日每日1次次,疗程疗程5天天,之后改之后改为为阿奇霉素阿奇霉素0. 25g口服口服，每日，每日1次次, 疗程疗程2个月个月用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化v 结果显示结果显示, 在常规治疗基础上给予在常规治疗基础上给予小剂量小剂量阿奇霉素治疗阿奇霉素治疗2个月个月,患者的患者的pao2和肺功能均较治疗前有一定改善和肺功能均较治疗前有一定改善, 症状症状也较治疗前减轻。也较治疗前减轻。v 而阿奇霉素作用机制可能是通过抑制肺巨噬细胞因子活而阿奇霉素作用机制可能是通过抑制肺巨噬细胞因子活性性,阻断肿瘤坏死

15、因子阻断肿瘤坏死因子a( tnf-a)、转移生长因子、转移生长因子-b( tgf-b)等细胞因子间形成的恶性循环等细胞因子间形成的恶性循环,使患者肺泡炎和纤维化使患者肺泡炎和纤维化程度因之减轻程度因之减轻用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化用于支气管扩张用于支气管扩张v 支气管扩张多继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞支气管扩张多继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发生支气管炎症、致使支气管壁结构破坏，引起支后，反复发生支气管炎症、致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张。气管异常和持久性扩张。v 21名经高分辨率名经高分辨率ct证实的、处于稳定期、证实的、处于稳定期、24h痰量痰

16、量50ml 以上、无其它活动性疾病的特发性支气管扩张病人以上、无其它活动性疾病的特发性支气管扩张病人, 进行为进行为期期8周的双盲对照研究周的双盲对照研究, 11名口服红霉素名口服红霉素500mg每日每日2次次,另另10名应用安慰剂名应用安慰剂, 治疗结束后治疗结束后, 治疗组每秒最大呼气量、最治疗组每秒最大呼气量、最大肺活量等肺功能指标和大肺活量等肺功能指标和24h痰量均较对照组明显改善。由痰量均较对照组明显改善。由于治疗前后患者痰的病原菌含量、痰白细胞密度及白介素于治疗前后患者痰的病原菌含量、痰白细胞密度及白介素1a(il-1a) 、il-8、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子a、白三烯、白三烯b

17、4 等炎症介质等炎症介质均无明显变化均无明显变化, 推测其作用机制明显推测其作用机制明显与抗菌作用无关与抗菌作用无关。 （张晓丹编译（张晓丹编译. 小剂量红霉素有助于减少支气管扩张病的痰量小剂量红霉素有助于减少支气管扩张病的痰量. j. 中国医学论坛中国医学论坛报报.1999, 4( 29): 11）用于支气管扩张用于支气管扩张v tsang等在分离出铜绿假单胞菌感染的支扩的患者等在分离出铜绿假单胞菌感染的支扩的患者, 予予小剂量红霉素治疗小剂量红霉素治疗8周后周后, 发现患者的第发现患者的第1秒用力呼气容积秒用力呼气容积( fev1) 、用力肺活量、用力肺活量( fvc) 及及24h痰量较前

18、显著改善痰量较前显著改善( p 0.05) , 但不能清除铜绿假单胞菌以及改善痰中的炎症但不能清除铜绿假单胞菌以及改善痰中的炎症标志物标志物,证明红霉素治疗支气管扩张与抗菌作用无关。证明红霉素治疗支气管扩张与抗菌作用无关。 （曾军（曾军.大环内酯类抗生素在支气管扩张症中的应用大环内酯类抗生素在支气管扩张症中的应用.中国呼吸与危重监护杂中国呼吸与危重监护杂志志.2007,6(3):166）用于支气管扩张用于支气管扩张用于支气管扩张用于支气管扩张v 近年来研究发现，红霉素治疗支气管扩张的作用不在于抗近年来研究发现，红霉素治疗支气管扩张的作用不在于抗菌能力菌能力, 主要可能是主要可能是抑制了细胞分裂

19、素抑制了细胞分裂素的产生的产生, 抑制了气道上抑制了气道上皮黏蛋白的产生皮黏蛋白的产生, 抑制了中性粒细胞在气道黏膜的聚集以及抑制了中性粒细胞在气道黏膜的聚集以及气道上皮黏液分泌。红霉素还可减少气道上皮细胞分泌多糖气道上皮黏液分泌。红霉素还可减少气道上皮细胞分泌多糖和氯化物和氯化物, 从而减少痰量、改善肺功能从而减少痰量、改善肺功能。 （邱（邱 芳芳, 马德莲马德莲.大环内酯类抗生素的非抗菌作用及临床应用大环内酯类抗生素的非抗菌作用及临床应用j. 中国临床药学杂中国临床药学杂志志,2003,12(6):384）v 弥漫性泛细支气管炎（弥漫性泛细支气管炎（dpb）是弥漫存在于两肺呼吸细）是弥漫存

20、在于两肺呼吸细支气管区域的以慢性炎症为特征的特殊气道疾病支气管区域的以慢性炎症为特征的特殊气道疾病, 可导致可导致严重的呼吸功能障碍，由于炎症病变累及呼吸细支气管严重的呼吸功能障碍，由于炎症病变累及呼吸细支气管的全层的全层,故称之为泛细支气管炎故称之为泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎v 一项回顾性研究：收集自一项回顾性研究：收集自1996 年年2005 年国内文献报道年国内文献报道经病理和经病理和( 或或) 临床确诊的临床确诊的dpb 43例例 , 进行临床分析：进行临床分析： 43 例中运用红霉素治疗例中运用红霉素治疗16 例例, 剂量为剂量为500 750 mg/d

21、 , 2 周后全部患者症状好转周后全部患者症状好转, 3 个月后复查胸部个月后复查胸部x 线、线、ct 两肺两肺小结节影减少。疗程最长小结节影减少。疗程最长2 年年,随访随访2 年年, 病情明显缓解。运病情明显缓解。运用罗红霉素用罗红霉素12 例例, 阿奇霉素阿奇霉素2 例例, 克拉霉素克拉霉素1 例例, 琥乙红霉素琥乙红霉素3 例例, 均获得较好疗效均获得较好疗效, 3 例原文作者未作有关治疗随访方面例原文作者未作有关治疗随访方面的说明的说明, 6 例未用大环内酯类药例未用大环内酯类药, 其中其中1 例死于呼吸衰竭例死于呼吸衰竭 早期、少量、长期早期、少量、长期( 2 年左右年左右)服用十四

22、或十五元环大环内服用十四或十五元环大环内酯类药物酯类药物, 对改善对改善dpb患者预后有积极意义患者预后有积极意义 (覃覃 涛涛, 刘刘 卫卫, 蒋连强蒋连强.弥漫性泛细支气管炎临床分析弥漫性泛细支气管炎临床分析附附4 3 例报告例报告.中国现代医学杂中国现代医学杂志志.2006,16(16):2538-2539)用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎v 红霉素对红霉素对dpb的治疗作用并非为抗菌作用的治疗作用并非为抗菌作用: 未除病原菌病情也改善未除病原菌病情也改善对红霉素不敏感的铜绿假单孢菌感染病例也有效对红霉素不敏感的铜绿假单孢菌感染病例也有效血清中以及痰中浓度在药物的最小抑菌浓度

23、以下血清中以及痰中浓度在药物的最小抑菌浓度以下用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎v 查日田等查日田等( 2005年年) 实验证实实验证实, 红霉素可抑制气道上皮分泌红霉素可抑制气道上皮分泌 白介素白介素-8及中性粒细胞释放白三烯及中性粒细胞释放白三烯, 减少中性粒细胞在气道减少中性粒细胞在气道黏膜的聚集黏膜的聚集, 抑制其趋化性抑制其趋化性, 在在dpb患者肺中起炎症调节作患者肺中起炎症调节作 用用, 阻止炎症发展阻止炎症发展 (宋子艳宋子艳,田凤军田凤军.大环内酯类抗生素非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中的应用及其机制大环内酯类抗生素非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中的应用及其机制.新新医

24、学医学.2009,40(11):765)用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎v 将将41例哮喘患儿例哮喘患儿, 随机分为治疗组和对照组随机分为治疗组和对照组, 治疗组治疗组23例例, 对照组对照组18例例, 治疗组在应用特布他林、酮替酚治疗基础上治疗组在应用特布他林、酮替酚治疗基础上, 加用加用小剂量小剂量红霉素红霉素, 10mg/ kg, 分分3次口服次口服, 疗程疗程8周后治疗组周后治疗组总有效率总有效率100%, 其中其中有有2例停药后加重例停药后加重, 再次给药又缓解再次给药又缓解。对照组总有效率对照组总有效率77. 8%。两组比较。两组比较, 差异显著差异显著( x2= 4. 52, p0. 05) , 所有患儿服红霉素均能耐受所有患儿服红霉素均能耐受, 服药服药3月以上有月以上有16例例查肝肾功能查肝肾功能, 未发现异常。未发现异常。 （肖晋美（肖晋美,小剂量红霉素治疗儿童哮喘小剂量红霉素治疗儿童哮喘23例例 j.山西临床医药