长效生长激素使用的安全性问题分析专家咨询会0908

1、聚乙二醇重组人生长激素聚乙二醇重组人生长激素使用的使用的安全性问题分析安全性问题分析长春金赛药业有限责任公司2009年8月内内 容容peg-rhghpeg-rhgh 不会导致药物蓄积不会导致药物蓄积4 4脉冲式分泌对生长激素作用的影响脉冲式分泌对生长激素作用的影响1 1peg-rhghpeg-rhgh 与常规与常规rhghrhgh 不良反应谱比较不良反应谱比较pegpeg化学修饰的安全性问题化学修饰的安全性问题3 3长期高生长激素水平可能带来的影响长期高生长激素水平可能带来的影响2 25 5长效生长激素研制的必要性长效生长激素研制的必要性人体人体gh的分泌是脉冲式的，但并非的分泌是脉冲式的，但

2、并非单一脉冲，全天共有单一脉冲，全天共有7次以上重要的次以上重要的脉冲，其中晚间深睡眠时脉冲，其中晚间深睡眠时3到到4次，每次，每次间隔次间隔2小时左右小时左右正常生长激素分泌情况正常生长激素分泌情况lgh 通过通过igf-i 起到促生长的作用起到促生长的作用l与与gh不同，血中不同，血中igf-i 水平是相对比较稳定的水平是相对比较稳定的正常正常ghgh的作用途径的作用途径注：注：an，anabolic effect；glu，glucose utilization; lip,lipogenesisghd 患者在单次注射患者在单次注射rhgh后血清后血清gh 浓度在浓度在1小时内即降至基线水平

3、，并不小时内即降至基线水平，并不能真正模拟人体能真正模拟人体gh 多次脉冲式分泌多次脉冲式分泌u1985年年rhgh问世后，因为模拟人体脉冲的多次问世后，因为模拟人体脉冲的多次rhgh 注射在临床不具注射在临床不具有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作用用ughd 患者中的研究表明患者中的研究表明: 每日每日2次和每日次和每日1次次rhgh 注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优势势1 与每日晨时注射与每日晨时注射rhgh 相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生相

4、比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生理水平的循环理水平的循环igf-i浓度和相关的代谢水平浓度和相关的代谢水平21 phillip m, et al. acta paediatr 1998,87:518-520. 2 jorgensen jol, et al. j clin endocrinol metab. 1990;70:207-14目前目前rhgh 注射并未真正模仿人体注射并未真正模仿人体gh 脉冲式释放脉冲式释放1of the 2 bolusesin 2patients1 of the 8 bolusesin 2patientsjorgensen jol, et al. j. cl

5、in. endocrinol. metab. 1990,70:1616-1623 不同方法不同方法rhgh治疗时血清治疗时血清gh 水平水平三个试验组三个试验组每日每日2次次gh iv (20：00 和和02：00)每日每日8次次gh iv (20：00至次日至次日17：00，每隔，每隔3小时小时1次，模拟正常人体多次脉冲次，模拟正常人体多次脉冲)持续静脉注射持续静脉注射 (20：00-20：00)总剂量总剂量2iu/d2 boluses8 bolusesinfusion不同方法不同方法rhgh治疗时血清治疗时血清igf-i 水平水平jrgensen jol, et al. j. clin.

6、endocrinol. metab. 1990,70:1616-1623 三个试验组三个试验组每日每日2次次gh iv (20：00 和和02：00)每日每日8次次gh iv (20：00至次日至次日17：00，每隔，每隔3小时小时1次次)持续静脉注射持续静脉注射 (20：00-20：00)总剂量总剂量2iu/du与每日与每日2次次rhgh 注射相比，模拟正常人体多次注射相比，模拟正常人体多次gh 脉冲的每日脉冲的每日8次次rhgh 注射能够获得更高的，达到正常人体水平的注射能够获得更高的，达到正常人体水平的igf-i水平水平u与每日与每日8次次rhgh注射相似，持续注射注射相似，持续注射rh

7、gh 能够获得正常的能够获得正常的igf-i 水平水平u 长期大剂量的临床使用情况证明常规长期大剂量的临床使用情况证明常规rhgh 治疗是安全的治疗是安全的u 目前常规目前常规rhgh 每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的u gh 通过通过igf-i 起到促生长的作用，同时也是评价起到促生长的作用，同时也是评价gh 治疗安全性的重治疗安全性的重要指标要指标u 与与rhgh单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的igf-i浓度浓度u rhgh主要用于儿童主要用于儿童ghd患者，而患者，而ghd患者

8、本身已丧失了正常患者本身已丧失了正常gh脉脉冲式分泌冲式分泌u 长效长效rhgh 制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血gh水平水平 基于以上情况，全球第一家推出基于以上情况，全球第一家推出rhgh的美国的美国genentech公公司司(现属于罗氏公司现属于罗氏公司) 推出了缓释长效的推出了缓释长效的rhgh微球制剂微球制剂(nutropin depot)，并在，并在1999年获年获fda批准上市批准上市peg-rhgh治疗不会导致治疗不会导致rhgh和和peg 分子的蓄积分子的蓄积peg 分子在体内的代谢情况分子在体内的代谢情况6kda170kda50kda

9、20kda50kdayamaoka t et al. j pharm sci 1994,83:601-606 a 不同分子量的不同分子量的peg 分子在体内的代谢速率分子在体内的代谢速率b 不同分子量的不同分子量的peg 分子的半衰期分子的半衰期50kda 的的peg 分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为987min (约约16hr)peg-6, peg-20, peg-50, peg-170表示表示 6kda, 20kda, 50kda和和 170 kda 分子量的分子量的peg 分子分子静脉注射静脉注射peg分子分子 4小时后，已能够在小鼠排泄物中检

10、测到小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到peg 分子分子yamaoka t et al. j pharm sci 1994, 83(4): 601-606peg 分子在体内不易蓄积分子在体内不易蓄积生长激素长效制剂不会导致生长激素生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积在体内的蓄积unutropin depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在gh、igf-i、igfbp-3 等的蓄积等的蓄积1ulb03002 rhgh缓释剂在治疗缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用个月后发现，与

11、第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变生显著的改变21. reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-47062. peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355 1812 18 2436 484205010015020025072血清血清gh 浓度浓度 (ng/ml)第第8次注射后时间次注射后时间 (小时小时)300第第5次注射前次注射前第第6次注射前次注射前第第7次注射前次注射前第第8次注射前次注

12、射前96 120168144peg-rhgh 在儿童在儿童ghd 患者多次患者多次给药后不会导致生长激素的蓄积给药后不会导致生长激素的蓄积多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异产品名称产品名称/代号代号制剂方法制剂方法制造公司制造公司适应症适应症研究进展研究进展nutropin depot1plga缓释微球缓释微球genentech 儿童儿童ghd1999年上市，年上市，2004年退市年退市lb030022透明质酸钠包裹透明质酸钠包裹的缓释微球的缓释微球lg life science儿童儿童ghd、aghd韩国上市韩国上市欧美多中心欧美多中心i

13、ii期期peg-rhghpeg化学修饰化学修饰金赛药业金赛药业儿童儿童ghd完成完成iii期临床试验期临床试验部分长效部分长效rhgh 产品全球研究及上市简况产品全球研究及上市简况1. reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001; 86: 4700-6 2. bidlingmaier m, et al. j clin endocrinol metab 2006; 91: 29262930 三种长效制剂注射后三种长效制剂注射后gh 血药浓度的变化血药浓度的变化不同剂量不同剂量nutropin depot 注射后注射后血清血清gh 浓度浓度1不同剂

14、量不同剂量lb03002注射后血清注射后血清gh 浓度浓度变化比较变化比较21 kemp sf,et al. j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240.2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355 ab金赛药业金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血注射后血gh浓度浓度03456721050100150200250serum gh concentration (ng/ml)time (days)300crhgh0.067 mg/kg.dnutropin depot1.5mg/kg.mo

15、nlb030020.5mg/kg.wk*peg-rhgh0.2mg/kg.wktmax (h)3.21.113.94.814.4 (6.1-22.7)49.216.4cmax (ug/l)30.173.20801574.7 (35.7-181.5)303.9160.8t1/2 (h)1.950.44na10.2 (7.7-12.7)27.16.3* 数据以均数数据以均数 (95%ci)表示；表示；na，not available长效长效rhgh制剂药代动力学参数比较制剂药代动力学参数比较u 长效长效rhgh 制剂使循环中制剂使循环中gh 的半衰期和达峰时间均较常规的半衰期和达峰时间均较常规rh

16、gh 制剂显著延长制剂显著延长u 长效长效rhgh制剂注射后血制剂注射后血gh 浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内三种制剂注射后三种制剂注射后igf-i 浓度的变化浓度的变化不同剂量不同剂量nutropin depot 注射后血注射后血清清igf-i 浓度浓度1不同剂量不同剂量lb03002注射后血清注射后血清igf-i 浓度浓度变化比较变化比较21 kemp sf,et al. j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240.2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160

17、:349-355 abc 金赛药业金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射注射后血后血gh浓度浓度0 400 300 100 200 serum igf-i concentration (ng/ml)0 41325time (week) peg-rhgh 0.2mg/kg.wkdaily rhgh 0.25mg/kg.wk金赛药业金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血注射后血igf-i浓度浓度cu 长效长效rhgh 制剂治疗使血清制剂治疗使血清igf-i 水平达到正常人群水平水平达到正常人群水平u peg-rhgh制剂治疗后获得的血制剂治疗后获得的血igf-i浓度与常规浓度与

18、常规rhgh 治疗后无治疗后无显著差异显著差异三种制剂注射后三种制剂注射后igfbp-3 浓度的变化浓度的变化不同剂量不同剂量nutropin depot 注射后血清注射后血清igfbp-3 浓度浓度1不同剂量不同剂量lb03002注射后血清注射后血清igfbp-3 浓度浓度变化比较变化比较21 kemp sf,et al. j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240.2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355 ab0 43 12 serum igfbp-3 concentration (ng/

19、l)50 41325time (week) peg-rhgh 0.2mg/kg.wkdaily rhgh 0.25mg/kg.wk金赛药业金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血注射后血igfbp-3浓度浓度cu 长效长效rhgh 制剂治疗使血清制剂治疗使血清igfbp-3 水平达到正常水平水平达到正常水平u peg-rhgh制剂治疗后获得的血制剂治疗后获得的血igfbp-3浓度与常规浓度与常规rhgh 治疗后治疗后无显著差异无显著差异u长效长效rhgh 制剂均可使循环中制剂均可使循环中gh 的半衰期和达峰时间均较常规的半衰期和达峰时间均较常规rhgh 制剂显著延长，从而使血制剂显著

20、延长，从而使血gh 浓度在较长时间内能够维持在一浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内个有效浓度范围内urhgh 治疗的安全性与治疗的安全性与igf-i 水平密切相关水平密切相关u长效长效rhgh 制剂治疗均能升高血清制剂治疗均能升高血清igf-i并达到正常稳态水平，且并达到正常稳态水平，且igf-i浓度与常规浓度与常规rhgh 治疗组无显著差异治疗组无显著差异长效长效rhgh 治疗是安全的治疗是安全的短效生长激素长期治疗的不良反应短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异与短期治疗无显著差异ncgs以及以及kigs 对短效生长激素治疗对短效生长激素治疗20年的随访报道年的随访报

21、道darendeliler, f. horm res 2007;68(suppl 5):4147wyatt d. european journal of endocrinology (2004) 151 s55s59u长期随访研究未发现新的不良反应发生长期随访研究未发现新的不良反应发生u研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率u比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等kigs 对短效生长激素治疗对短效生长

22、激素治疗20年的随访报道年的随访报道不良反应不良反应疾病疾病 发生时间发生时间 (年，中位数，年，中位数，10%-90%)头痛头痛特发性特发性ghd2.2 (0.17.0) 器质性器质性ghd 2.5 (0.110.1) 特发性颅内高压特发性颅内高压特发性特发性ghd0.2 (0.023.1) 器质性器质性ghd 1.3 (0.12.3) 股骨头骺滑脱股骨头骺滑脱特发性特发性ghd0.4 (0.13.0) 器质性器质性ghd 1.8 (0.413.1) darendeliler, f. horm res 2007;68(suppl 5):4147头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程

23、中的发生情况头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况长效生长激素的不良反应疾病谱长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致与短效生长激素一致nutropin depot 的的iii 期临床试验期临床试验u nutropin depot 对对74例儿童例儿童ghd 患者进行为期患者进行为期1年的年的iii期临床试期临床试验，不设阴性或阳性对照验，不设阴性或阳性对照u 74例受试者中例受试者中69例例 (93.2%)完成完成6个月的临床试验，个月的临床试验， 56例例(75.7%) 完成完成1年的临床试验年的临床试验u nutropin depot治疗过程中出现的不良反应与

24、之前报道的短效生长治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致激素的一致reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706u nutropin depot较常见不良反应为：注射局部疼痛较常见不良反应为：注射局部疼痛 (将近将近100%)、头痛头痛 (13%)、恶心、恶心 (13%)、下肢痛、下肢痛 (10%)和呕吐和呕吐 (8%)u 其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在6个月个月内发生内发生u 高剂量组高剂量组 16人人(44%)，低剂量组，低剂量组26

25、人人(68%) 检测抗检测抗rhgh 抗体阳抗体阳性，但滴度较低，均低于性，但滴度较低，均低于2mg/l，不影响生长激素疗效，不影响生长激素疗效u 使用使用nutropin depot 3个月后个月后igf-i水平达稳态水平达稳态nutropin depot 的的iii 期临床试验期临床试验reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706lb03002 在欧洲的在欧洲的 ii/iiia 期期 临床试验中的安全性问题临床试验中的安全性问题u 在在51例儿童例儿童ghd患者中进行的为期患者中进行的为期3年的临床试验年的临床试验u

26、 lb03002 与短效生长激素不良反应疾病谱一致与短效生长激素不良反应疾病谱一致u 注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-3天后自行天后自行缓解缓解u 未出现药物相关抗体未出现药物相关抗体u 实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似在在3年的治疗过程中，年的治疗过程中，lb03002 被证明是安全的、能够被证明是安全的、能够良好耐受的良好耐受的fifth appes scientific meeting, seoul, korea, october/november 2008 p

27、eg化生长激素化生长激素 pha-794428 在在成人成人ghd 中安全性良好中安全性良好pha-794428 的的pk/pd 试验中试验中u 7例成人例成人ghd 患者均能良好的耐受患者均能良好的耐受pha-794428 治疗治疗u 发生发生2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕u 无相关抗体：无抗无相关抗体：无抗pha-794428 或抗或抗rhgh 抗体产生抗体产生u 无注射部位局部反应无注射部位局部反应abs r, et al. horm res 2006,65:115-154 金赛生长激素制剂的不良反应分析金赛生长激素制剂的不良反应分析1个月个月3个月个月6

28、个月个月1年年1年以上年以上注射局部反应注射局部反应水肿水肿甲状腺功能低下甲状腺功能低下过敏过敏关节痛关节痛特发性颅内高压特发性颅内高压间歇性跛行间歇性跛行色素沉着色素沉着金赛药业对上市的短效生长激素，金磊金赛药业对上市的短效生长激素，金磊赛增赛增 的长期随访表明，的长期随访表明，在在ghd 儿童患者进行生长激素治疗的儿童患者进行生长激素治疗的3年余时间中，未出现新的未年余时间中，未出现新的未报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后6个月之内个月之内发生，尤其在前发生，尤其在前3个月之内个月之内n=25， 随访时间：随访时间：2005年年

29、10月月1日日-2008年年12月月20日日金赛药物信息管理系统中金赛药物信息管理系统中ghd 患者不良反应报道患者不良反应报道金赛药物信息管理系统中金赛药物信息管理系统中ghd 患者不良反应报道患者不良反应报道不良反应不良反应例数例数 (%)占总例数的百分比占总例数的百分比(%)平均发生时间平均发生时间 (d)过敏过敏283注射部位疼痛注射部位疼痛 4163甲低甲低14111水肿水肿104015.8色素沉着色素沉着1456特发性颅内高压特发性颅内高压286.5间歇性跛行间歇性跛行1445发热发热146关节痛关节痛1462恶心、呕吐恶心、呕吐2814.5合计合计2510023.41个月个月3个

30、月个月6个月个月赛赛增增水水剂剂peg-rhgh赛增赛增水剂水剂peg-rhgh赛增赛增水剂水剂peg-rhgh甲状腺功能低下甲状腺功能低下水肿水肿头痛头痛关节痛关节痛四肢痛四肢痛恶心、呕吐恶心、呕吐过敏过敏血糖升高血糖升高间歇性跛行间歇性跛行注射局部反应注射局部反应peg-rhgh ii期和期和iii 期临床试验中期临床试验中短效和长效短效和长效rhgh 不良反应谱一致不良反应谱一致peg 分子量对肾脏和肝脏清除率的影响分子量对肾脏和肝脏清除率的影响104101103102105清除率清除率 (g/min)50kda 肾脏肾脏肝脏肝脏 分子量分子量 (dalton)106103105104p

31、eg 分子的代谢分子的代谢yamaoka t et al. j pharm sci 1994, 83(4): 601-606肝脏和肾脏均参与肝脏和肾脏均参与peg 的清除，分子量的清除，分子量 190 kda 的的peg， 在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的 肾脏肾脏 胃肠外给药的胃肠外给药的peg 经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同部位的不同而不同1 肝脏肝脏 由乙醇脱氢酶由乙醇脱氢酶2等等 缓慢氧化缓慢氧化1.yamaoka t, et al. j pharm sci 1994,83:601-6

32、062.kawai f. appl microbiol biotechnol 2002,58:30-38peg 分子的代谢分子的代谢代谢器官：肾脏代谢器官：肾脏1和肝脏和肝脏2对对peg 化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解 对与生物制品结合的对与生物制品结合的peg 的放射标记不可行的放射标记不可行 peg 化学修饰的生物制品剂量很低化学修饰的生物制品剂量很低 peg 亦存在于人体日常接触的物质当中亦存在于人体日常接触的物质当中导致目前对导致目前对peg 药物的追踪很困难药物的追踪很困难1 gupta sk, et al. br j clin phar

33、macol 2007,64:726-73 2 working pk, et al. safety of poly(ethylene glycol) and poly(ethylene glycol) deriatives. in: harris jm, zalipsky s, editors. polyethylene glycol chemistry and biological applications. acs symposium series, 1997;680: 45-57peg 化学修饰药物的代谢化学修饰药物的代谢peginterferon alpha-2b 主要经肾脏清除主要经肾

34、脏清除在不同肾功能的患者中进行每周在不同肾功能的患者中进行每周1次次peginterferon alfa-2b 治疗治疗图为第图为第4次注射次注射peginterferon alfa-2b 后血药浓度随时间的变化情况后血药浓度随时间的变化情况gupta sk, et al. br j clin pharmacol 2007,64:726-73 peg 分子本身对人体是安全分子本身对人体是安全 在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备检查前准备

35、 常规剂量的常规剂量的peg化药物是安全的，但高剂量时，可能化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死 常规使用剂量是引起肾脏毒性的常规使用剂量是引起肾脏毒性的peg剂量的剂量的1/600 (治治疗指数为疗指数为600)webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16 peg 化学修饰是安全的化学修饰是安全的peg 化学修饰本身不会增加额外的风险化学修饰本身不会增加额外的风险 任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质 (peg 活化部分，活化部分

36、，peg 轭合物，轭合物，peg 链的长度链的长度)，剂量和给，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究 对对pegylated interferon alpha-2a 和和pegylated asparaginase等药物的安全性研究说明，等药物的安全性研究说明，peg化药物化药物引起的副作用与未引起的副作用与未peg化的药物相似化的药物相似peg化学修化学修饰并未增加新的副作用饰并未增加新的副作用webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16 peg 化学修饰是安全的化学修饰是安全

37、的webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16 peg 化学修饰是安全的化学修饰是安全的u金赛药业采用的金赛药业采用的peg 修饰分子的分子量为修饰分子的分子量为45kda，主要，主要经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶1等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害u目前的临床试验证实：目前的临床试验证实：peg-rhgh的使用是安全的的使用是安全的u需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用需建立药品上市后监测系统，确保

38、药物的安全使用l肝脏损害肝脏损害有报道称丙型肝炎有报道称丙型肝炎1或者肝脏移植患者或者肝脏移植患者2 接受接受peg化干扰素治疗化干扰素治疗时发生自身免疫性肝炎时发生自身免疫性肝炎hauben 等等3利用利用fda、who 的的spontaneous reporting system中接受各种中接受各种peg化药物治疗的化药物治疗的18477例患者进行例患者进行data mining algorithms (dma)分析，结果提示分析，结果提示peg化药物治疗人群化药物治疗人群的肝脏损害发生率与非的肝脏损害发生率与非peg化药物治疗人群相似化药物治疗人群相似l其他副作用其他副作用有报道称有报道

39、称peg 化干扰素能引起皮肤损害化干扰素能引起皮肤损害4,5和肺部过敏性水肿和肺部过敏性水肿6有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度方面，方面，peg化与未化与未peg 化干扰素相似化干扰素相似71 lorke j, et al. clin gastroenterol hepatol 2004; 2(12): xx 2 cholongitas e, et al. transplantation 2006; 81:4884903 hauben m, et al. eur j gastroenterol hepatol 2007

40、,19:934-94 4 jessner w, et al. hepatology 2002; 36:361a.abstract 7935 meller s, et al. hautarzt 2003; 54:992993 6 abi-nassif s, et al. chest 2003; 124:406410.7 matthews sj, mccoy c.clin ther 2004,26:991-1025 peg分子本身不会导致分子本身不会导致肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿肢端肥大症肢端肥大症u 机理：机理：gh长期过度分泌，致长期过度分泌，致gh、igf-i/igfbp-3的异常升高，的异常升高，最常见于垂体肿瘤最常见于垂体肿瘤u 有研究者发现有些肢端肥大症患者有研究者发现有些肢端肥大症患者gh正常、有正常、有些经治疗后的患者在些经治疗后的患者在gh降至正常时降至正常时igf-i仍持续升仍持续升高高u igf-