Beta受体阻滞剂再冠心病防治中的地位.

1、Acute Coronary MyocardialSyndrome infarctionRisk factorsDiabetes,hypertensionDeathB受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海200040The Cardiovascular ContinuumStable anginaEnd-stageheart diseaseAtherosclerosisand LVHSudden CardiacJ!al，ureAdapted from Dzau V. Bcaunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.B受

2、体阻滞剂的适应症及其应用高血压冠心病-急性心肌梗死 -心肌梗死后-急性冠脉综合征 -稳定性心绞痛心力衰竭心律失常A Scientific Statement From the AHAMay 14, 2007| Ama & ConcernOP Tarwrf mmHigMoOhcatonfSpcoc Drug mdMSrtKyts|I GenefRl CAO pceveolion14CWI0VWAny eHectw氏drug xcomoinartioatHgh OO W-13OB0Y(ACEl or WB or CC8 or tfiiazde Ourtrttc or 1combinatio

3、n1YW一rameafly1slabtei snd AaiorLVD 12QflOYesACEI cw MB ”/ pgcMf and aldoMecone 1anogontsH m thiazide or loop Ot/ettc anobyftafazIneaaKxMe dkiltrate (btecks)Cin alation2OO7;l !5;276l-2788:P受体阻滞剂在高血压患者中的应用用药般/适应症林类别证松水平控細P:A -川恳用于心肌按血、快觀心彳轶歙心力衰爲IA -MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention inHypert

4、ensives) study：试验设计高血圧病厂|年龄：40 60 岁舒张压:100-130 mmHg分 组心肌梗塞.心绞痛，中风利拆剂n=b 625随机n=3,234Betoloc1,609MAPHY:美托洛尔降低高血压患者总死亡率B受体阻滞剂在高血压患者中的应用在早期的研究中，使用D受体阻滞剂治疗高血 压与长期临床转归的改善有关，包括降低死亡 率，减少卒中和心力衰竭的发生率但是，最近的荟萃分析显示：B受体阻滞剂 与安慰剂组相比能有效预防卒中和心力衰竭， 但未优于利尿剂累积死亡数WstrandJ.etai JAMA 1M8 250:1976-1982心绞痛的预后 :-:- 25%25%的男性

5、在五年内可出现Ml : : 30%30%55岁的男性患者在8年内死亡 : : 44%44%的冠心病死亡为猝死Kannel and Feinleib. The Framingham Study, 1972p受体阻滞剂在慢性稳定型缺血性心脏病的应用: 指南推荐用药背景/适应症推荐级别证据水平IA改善生存率IA减少再梗发生IA预防控制心肌缺血IA改善生存率IC减少再梗发生IB预防控制心肌缺血IA美托洛尔减少心绞痛发作的有效率美托洛尔减少心绞痛发作的有效率86%82%94%92%81%1. Gilfricht1984: Open, multicentre trial in 13966 patients

6、. One Durulesqof metoprolol （200 mg） daily.2.Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules6of metoprolol （200 mg） daily.3.Arautc et al91978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily.4.Chaudron et al. 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily.5.Taylor and Tha

7、dani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 rng daily.ACC/AHA 指南：稳定性心绞痛药物治疗（2005年修订版，第-级推荐水平）阿斯匹林（无禁忌证者）卩阻滞剂，作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE抑制剂，用于合并糖尿病和/或左心室收缩 功能异常的确诊冠心病患者他汀类降胆固醇药,用于LDL-C130mg/dl的确 诊或拟诊冠心病患者（忖标 placeboTotal Ischaemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS): BisoprolotNifedipineInternational Mu

8、lticenter Angina Exercise (IMAGE): Metoprok) )lNifedipine目前尚无大型临床试验专门研究P受体阻滞剂对稳定型心绞痛 的预后的影响。但是心肌梗死患者中1/3有心绞痛病史，亚组分析表明，使用P受体阻滯组死亡率下降，由此推论：0受体阻滞剂有预防 死亡、特别是心源性猝死和心肌梗死的作用P受体阻滞剂在非ST段抬高型急性冠脉 综合征的应用：指南推荐用药背景/适应症推荐级别1证据水平早期受益，减少心肌缺血B早期受益，预防心肌梗死B长期二级预防土AA meta-analysis suggested that卩-blocker treatment wasas

9、sociated w计h a 13% relative reduction in risk of progressionto AMI.B受体阻滞剂在急性冠脉综合征的应用基于小样本研究得出，不能证实对不稳定型心绞病死 亡率的明显影响 一项荟萃分析显示B受体阻滞剂治疗和发展为急性心 月梗死相对危险性下降13%有关但是对非Q波心梗可能降低死亡率在血管痉挛性心绞痛患者中禁忌使用再灌注治疗前：|3受体阻滞剂静脉用药ISIS-1 trial patients within 12 h ofonset of AMI were randomised toreceive i.v. atenolol followe

10、d byoral administration for 7 days, orconventional treatment.revealing a significant reduction inmortality at 7 days (3.7% vs. 4.6%;equivalent to 6 lives saved per1000 treated), and evident by theend of day I and sustained at Imonth and I yean28项研究B受体阻滞剂静脉用药的早期临床研究的荟萃分析表明： 短期死亡 率从4. 3%显著降低到3. 7%（每治疗

11、1000例患者可挽救7例）溶栓和PCI治疗后：p受体阻滞剂静脉用药1. TIMI-I1研究：溶松后患者随机分纽接受美托洛尔治疗 第6天后口服治疗，早期应用组再梗和复发缺血的发生 率均较低，如症状出现后2小时内给予卩受体阻滞剂治 疗，死亡和再梗复合终点的发生率下降2.美国国家心肌梗死注册登记2: r PA治疗后立即给予卩受 体阻滞剂可降低颅内出血发生率(0.7% and 1.0%; 3 patients/1000treated)3.GUSTO-I:未支持常规早期赫脉应用卩受体阻滞剂4.New data from the PAMI. Stent-PAMI, Air-PAMI and CADILLA

12、C trialsseems to demonstrate a reduction in mortality when b-blockers areused before primary percutaneous interventions.B受体阻滞剂用于MI后患者的长期二级预防是有效的系统回顾和me t8回归分析结果：54234个患者中总共有5477个患者( (10.1)死亡，治疗组在长期的试验中 死亡率下降23%, 95%CI 15-31%,但是在短期的试验中仅有4%的死亡率的下降，犬多数的证据是关于普奈 洛尔，替来洛尔，和美托洛尔.结论：受体阻滞剂在心梗后患者的长期的二级预防是有效的，

13、但是目前应用 不足.导致了原本可以避免的死亡.（3受体阻滞剂在高危和低危患者中的区别尽管卩受体阻滞剂在广泛的梗死后人群中均有益处， 但对于高危患者（如大面积或前壁心肌梗死的患者）进行长期治疗受益最大糖尿病的患者中疗效更佳老龄，梗死后心肌缺血、Q波或非Q波梗死、迟发性心 律失常也能获益而低危患者（年轻、进行血运重建但无心肌梗死史、 残余心肌缺血或室性心律失常患者以及心功能正常的 患者）由于预后良好，是否应该应用B受体阻滞剂一 直存在争议.即使在相对禁忌的患者中，P受体阻滞剂 降低再梗和死亡率的益处大于风险1.胰.岛素依赖性糖尿病2.慢性阻塞性肺病3.严重外周血管疾病4.PR间期达0. 24秒5.

14、中度左室心力衰竭Other subgroups at high risk, include late ventricular arrhythmias and postinfarction ischaemia. Q wave and non-Q wave infarctions and elderlypatients also benefit from b-blockers.6受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用: 指南推荐| Table 8 Useof阳ockersin chronic heart failure: guidelines| Setting/indicationClassLevel

15、|All stable patients, with symptomatic heart failure and reduced LVEF.1Afunctional class II IV (to prolong survival)LVSD without symptorns after AMI1ALVSD without symptofns. no previous Ml1BChronic HF with preserved systolic function (to reduce heart rate)IlaCAcute, compensate heart failure after AM

16、Ila8| Patient stable after acutety decompensated chronic heart faflure1A|AMI: Acute Mlyaydial Icfarction; LVEF: Left Ventncuhr Ejection Ff*ct( (w LVSO: left VentncuiarSystolic Qfimction.卩-阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据Bucindilol in Chronic Heart Failure (BEST)2 Qleuoz-3E3MERIT-HPPlacebo (n-2001)Metoprolol CRXL(n

17、-1990)100 200 300 400 500 600DaysCOPERNICUS1 2 3 4dvedilol (n11S6)35% XP= 00013Placebo (n-1133)100 200 300 400 500 600Daysfluns W oAlwqeqofMortality：Bucindilol=30% vs Placebo=33%o636Event freeSurvival %0080604020fliBuandilolPlaceboHR=0.10. 95%CI=0.78-1.02. P=013All Cause Mortality or CV HospitalAdmi

18、ssion (Primary Outcome)12Timeonths)24No. of events: Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%)B受体阻滞剂在心力衰竭中的临床实用指南B受体阻滞剂美托洛尔、卡维地各和比索洛尔 剂量低剂量开始缓慢有规律地增加剂量，剂量加倍时间间隔不少 于2周03691215182124Placebo135412611046822671Bucinolol13541265IOSR55697Follow-up (months)2708 patients wrth CHF Class IIMV. average age 60 a

19、nd LVEF023 raixtomaed to BucindokM0 mg titrated to 50 mg PO bid).BEST Inwstigators. NEngtJed. 2001:344:165-1667.达到目标剂量，如不能耐受则采用最大耐受剂量起始剂量mg目标剂童mg美托洛尔12.5-25每日一次200每日一次比索洛尔1 1.25每日一次10每日一次1卡维地洛3. 125每日两次25-50每日两次彷受体阻滞剂治疗心律失常对各种与儿茶酚胺过度刺激有关的室上性 或室性心律失常有较好疗效- -休息状态下心律失常，卩休息状态下心律失常，卩 阻滞剂仅有轻到中阻滞剂仅有轻到中 度疗效

20、度疗效- -运动运动、兴奋兴奋. .焦虑焦虑. .心肌梗死后心肌梗死后、以及洋地以及洋地 黄中毒所引起的心黄中毒所引起的心律失常，卩律失常，卩 阻滞剂疗效较好阻滞剂疗效较好促心律失常危险性小或无提高心律失常患者的生存率预防心房颤动、预防心房颤动复发1Kennedy HL9et M Am J Cardiol 1994:74:674680CAST：卩阻滞剂与心律失常患者死亡CAST: 1类抗心律失常药物减少早搏、増加死亡类抗心律失常药物减少早搏、増加死亡 回顾性分析基线时使用彷阻滞剂对死亡率的影响回顾性分析基线时使用彷阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者例入选患者（心肌梗死后心肌梗死后/LVEF

21、W40%）-卩阻滞剂组：718例-非卩阻滞剂组：1893例 结果：彷阻滞剂组结果：彷阻滞剂组30天、天、1年、年、2年心律失常死亡年心律失常死亡/ /非致非致 死心脏死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低 卩卩 阻滞剂阻滞剂能二级预防、能二级预防、并可能并可能有抗致心律失常作用有抗致心律失常作用Kennedy HL.et al. Am J Cardiol 1994;74:674-680Beta-blocker therapy significantly enhances survivalin the CAST studyDuring long-termp

22、hase80-Survival ”(%)70-P-0.0003Beta-blocker4.9%10.3%PO.0001No beta-blocker9.5%14.7%Gottlieb SS. et al. New Engl J Med 199850-J o；0 21 yearsStockholm Metoprolol TrialCumulative incidence of sudden death in Ml survivors14-1r Placebo (21/147)12-厂JCumulative10-JP0.05mortality8 (%)6 _j Metoprolol (9/154)

23、4-2 r-L Risk reduction:= 57%t t iiit i i i i months4 8 12 16 20 24 28 32 36Oisson G. et at. J Am Coll Cardiol 1965：5:1426-1437B阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究随访时间年龄药物降低死亡率哥循堡试验90天65-74美托洛尔45%(p=0.032)挪威多中心研究平均61月65-74囉吗洛尔19%(p=0.022)卩阻滞心梗试验平均25月60-69普蔡洛尔33%(p0.031)Gottlieb SS. et al. New Engl J Med 1998弘阻滞剂长期治疗对

24、死亡率的影响糖尿病患者糖尿病患者VS非糖尿病患者非糖尿病患者研究例数药物非糖尿病恵者糖尿病患者安磁剂安慰剂0 阻滞剂Gunderson1884理吗洛尔理吗洛尔138(15.5) 92(10.3)14 (30.5)6(11.3)BHAT3837普養洛尔普養洛尔155 (9.2)116(6.9)33(14.4)22 (9.3)Kjekshus1670普養洛尔普養洛尔103 (12.8) 42 (6.5)33 (23.4)13(10.2)合计7391396 (11.7) 250 (7.8)80(19.2)41 (9.9)p阻滞剂降低死亡率33%48%心血管协作计划：心血管协作计划：COPD患者绝对得

25、益更多患者绝对得益更多No.Alive 201752173,906162.745152,298138,077Adjustod Probabilrty of Survival among Patients with or without a Hstory of Chronic Obstructive PulmonaryOisease (COPD) Who Received oc Did Not Receive Beta Blockers.06121824MonthsPatients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger a

26、bsolute benefit with bcta-bkx:kade.Effectiveness of Cardiovascular ProtectiveTherapiesNumber Neededto Treat for 1 Yearto Save 1 Life(total mortality)HOPE (ramipril)2214S (simvastatin)159SAVE (captopril)86CAPRICORN (carvedilol)43MERIT-HF (metoprolol succinate)26COPERNICUS (carvedilol)14Otters,ad JE.

27、Sleight P. EurHeartJ. 200122:1307-1310.Packer M el al NEngiJMed 2001:344 1G51-1658 MERIT Invesbgators Study Group Lancet. 1999.3532001-2007.OttEad J6 Fort I EurJHMrtFari 2002;4:501-506D受体阻滞剂的作用机制防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗高血压作用抗缺血作用：降低心肌需氧量，增加心肌灌注拮抗RAS系统：阻断肾小球旁细胞的卩1肾上腺素能受 体，减少肾素释放和减少血管紧张素【I与醛固酮的 生成。改善左心室的结构和功能降低

28、心率、延长舒张期充盈和冠脉灌注时间降低心肌需氧量抑制游离脂肪酸的释放改善心肌能量代谢长期使用：上调。受体Gottlieb SS. et al. New Engl J Med 1998降低氧化应激抗心律失常作用其他：抑制心肌细胞凋亡，抑制血小板的聚集等Kaplans clinical hypertension 8 ed, 2002:262D受体阻滞剂的选择性卩-受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异与临床使用有关-脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关-心脏选择性-内在拟交感活性（ISA ）这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大,心肌梗死.牺尿病，胰岛素抵抗交感系统的激活Piai非选择性卩受

29、体阻滞剂选择性卩】受体阻滞剂Kaplans clinical hypertension 8 ed, 2002:262但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低：-亲脂性/心脏选择性/无ISA的药物才有好的效益！正确使用卩-受体阻滞剂强自选择性+脂溶性-内在拟交感活性治疗心力衰竭：美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛心肌梗死：一急性期：早用、足量、静脉给药-二级预防：长期使用（显著降低死亡率） 心绞痛：稳定性，不稳定性高血压：MAPHY（美托洛尔优于利尿剂） 抗心律失常：显著降低死亡率（唯一性）卩阻滞剂的使用策略1急性心肌梗死（对血流动力学稳定者）争取在量短的时间达到最大的0受体阻断效应1最佳治疗时间窗（

30、起病的4 6小时内）冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌尸尸12 小时，75% 18-24 小时，几乎 100%室颤等恶性心律失常的也量常发生在起病的数小时内慢性稳定性收缩性心力衰竭滴定法：从小剂量或极小剂量开始每2周左右加倍一次2 3个月左右达到靶目标剂有效阻滞时B-阻滞剂的常用剂量药物名称常用剂量 范围(mg/d)血浆半衰期(hr)用药次数(次/天)氨酰心安50-1006-91倍他乐克50-2003-41-2比索洛尔5.0 -1010-111卡潍地洛12.5-507-102索他洛尔160-3207 181-2心得安80一3203-61-2Metoprolol CR/XL vsMetop

31、rolol ImmediateRelease PlasmaProfiles (n = 12)nmol120010008006004002000i- 1- 1- 1-r24 26 9 1224Plasma concentrationlaDtCCOTKJCniralton over24 hours withMetoprolol CR/XLTime after dose (h)Sandberg A et al, EurJ Clin Pharmacol 1988:33Suppl:S9-S 14Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997:53:23美托洛尔不同剂量与

32、心率变化的关系参数矣托洛尔控释片l(M)mg矣托洛尔握释片200mg美托洛尔平片lOOmgCmax(nmol/1)23152426 751105 245运动心率减少(bpm)18.1 2.121.5 1.7223 2.7Cardiovascular Drugs and Therapy 3: 529-533 1989AMI时美托洛尔的推荐使用方法发病当夭缓慢静脉注射：5mg + 5mg + 5mg,每5分钟 注射速率:lmg/分；15分钟后 口服普通片：50mg, qid, 200mg/天第2天 口服普通片：50mg, qid, 200mg/天第3天至出院后长期二级预防口服 普通片:lOOmg bid :或 控释片：200mg qdC0MMIT/CCS-2治疗顺应性美托洛尔组安慰剂组(n=22.927)(n=22.923)首剂静脉注射完成率98.5%98.6%3支静脉注射完成率90.2%96.0%口服200mg完成率86.2%91.6%抗心绞痛治疗时药物剂量药物类型常用剂量用药次数和药物范围(mg/d)(次/天)卩受体阻滞剂普棊洛尔， 长效剂型80- 2401美托洛尔， 普通剂型50 - 1502美托洛尔， 控释剂型100 3001阿替洛尔25 10()1推荐