肺癌化疗的新进展课件

1、1 肺癌化疗的新进肺癌化疗的新进展展2肺肺 癌癌 发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。3肺肺 癌癌 nsclc 80%，腺/鳞癌比例 ，iii/iv期 65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌4femalesmales80604020 01930 1940 1950 1960 19

2、70 1980 1990 199780604020 01930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997uterusbreastpancreasovarystomachlung and bronchuscolon and rectumpancreasliverprostatestomachlung and bronchus colon and rectumleukemiarate per 100,000rate per 100,000yearyearcancer mortality rates: usa 2002 age-adjusted cancer death

3、rates,* for females by site, us, 1930-1997age-adjusted cancer death rates,* for males by site, us, 1930-19975 小小 细细 胞胞 肺肺 癌癌6小细胞肺癌小细胞肺癌( (sclc)sclc) sclc约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，确诊时大多为iii/iv期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。7小细胞肺癌 ( sclc ) 最大的特点是早期运处广泛转

4、移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴m或血行m。 不治疗mst仅为6-8w，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗mst为12-15w。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。8小细胞肺癌的治疗结果 局限期 rr 65%90% ( cr45%75% ) mst 1016m 5年生存率 18% 广泛期 rr 70%85% ( cr20%30% ) mst 612m 5年生存率 1%2%9小细胞肺癌的治疗：局限期小细胞肺癌的治疗：局限期 联合化疗 ( 适当增大剂量 ) ep 依托泊苷+顺铂 cde 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝

5、,增加疗程无明显临床意义 放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效 10小细胞肺癌的治疗：广泛期小细胞肺癌的治疗：广泛期 联合化疗 ( 46 ) 周期 ep/ec：依托泊苷+顺铂或卡铂 cao： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗 减少局部复发率 未提高生存率11小细胞肺癌有效的药物小细胞肺癌有效的药物 单药有效率在30%以上 ctx ifo hn2 adm mtx vcr vp-16 cbp ddp hmm taxens tpt cpt-11 单药有效率在30%以下或有待证实 bcnu ccnu we-ccnu pcb vds acnu

6、12国内国内sclcsclc综合治疗的结果综合治疗的结果年代 化疗方案 例数 生存率19751981 copp 157 7%(5年)19831988 come 428 19%(5年)19891992 ce-cap 198 24%(3年)13sclc有效的化疗方案 come ctx 800mg-1200mg iv d1、8 vcr 1-2mg iv d1、8 mtx 10-20mg iv or im d3、5、10、12 vp-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 cao ctx 1000mg/m2 iv d1 adm 45mg/m2 iv d1 vcr 2mg iv

7、d1 3周为1周期，23周期为一疗程 14sclc有效的化疗方案 ep vp-16 100mg/m2 iv d13 ddp 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程 ce cbp 300mg/m2 iv d1 vp-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程 code ddp 25mg/m2/w iv w19 vcr 1mg/w iv w1、2、4、6、8 adm 40mg/m2/w iv d1 w1、3、5、7、9 vp-16 80mg/m2/w iv w1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 w1、3、5、7、9 9周为一疗程

8、15sclc的治疗现状的治疗现状 ddp+vp-16或ctx+adm+vcr的缓解率可高达90% 80%90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差16sclc治疗的新选择治疗的新选择 1996年topotecan (tpt)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证 1998年11月，美国fda批准tpt用于治疗一线化疗失败的sclc，为sclc的治疗开辟了新的途径17tpt与其它药联合用药顺序与其它药联合用药顺序 先ddp后tpt，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性 先vp16后tpt，可有协同作用 先tpt后g-csf (先g-csf或同时注

9、射可增强tpt 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英钠可增加tpt的清除影响疗效 丙磺舒可降低tpt清除要注意剂量 18tpt单药与单药与caocao联合化疗比较联合化疗比较 大量临床资料显示 tpt单药与ctx+adm+vcr三药联 合 化疗在二线治疗复发性sclc具有同样 的疗效和安全性19tpt与与caocao化疗方案化疗方案 tpt tpt 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期 cao ctx 1000mg/m2 iv di adm 45mg/m2 iv d1 vcr 2mg iv d1 21天一周期20tpt与与caocao比较比较 tpt cao病例数 107 104

10、 完全缓解 0 1.0%部分缓解 24.3% 17.3%疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9%cr+pr 24.3% 18.3% p=0.25721tpt与与caocao比较比较 tpt cao n=107 n=104 中位时间缓解朝(w) 14.1 14.6进展时间(w) 13.3 12.1 生存时间(w) 24.7 22.0 p=ns22tpt与与caocao毒性比较毒性比较 tpt在38%的疗程中出现iv度中性粒细胞减少症，而cao组的发生率为51%，没有统计学差异 tpt组易出现贫血和血小板减少症 cao组更多见非血液学毒性 (恶心、呕吐、尤其是神经毒性)，

11、并需减量23tpt治疗复发治疗复发sclcsclc研究者 病例 cr pr cr+pr mstardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9mperez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0weckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6wschiller 107 0 26 26(24.3%)24.7wvon pawel 57 1 7 8(14%) 25.7w24tpt ii期临床试验期临床试验 ( (eortc)eortc) 300例复发sclc分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发) 总rr22%,敏感组3

12、8% (6例cr),耐药组6.4% (病情恶化多),两组显著性差异 sd中耐药组40%，敏感组31% rt7.6月，缓解病人的mst12.5月，敏感组mst6.9月，耐药组mst4.7月p=0.002725tpt ii期临床试验期临床试验 ( (rortc)rortc) tpt耐受性较好 中性粒细胞减少非累积性 敏感和耐药组的副作用发生率相似 iv度血液学副作用的中位持续时间为7天或更短 非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。26tpt单药治疗单药治疗sclcsclc的疗效的疗效治疗 剂量 病例 cr pr cr+pr (mg/m2) (n) (例) (例) (%)二线 1

13、.5 74 3 5 10.8二线 1.5 92 7 13 21.7二线 1.5 98 1 8 9.2二线 1.5 28 0 3 10.7二线 1.5 107 0 26 24.3二线 1.2* 45 1 6 15.6一线 2.0 48 0 19 39.6一线 1.2* 44 2 20 50.0*中华肿瘤杂志,2001,vol23,no.2:155-15827tpt的iii/iv度血液学毒性血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率白细胞减少 127 227 iii度 49 34.7 62 21.6 iv度 6 4.2 8 2.7 n减少 115 199 iii度 50 35.

14、4 70 20.4 iv度 11 7.8 11 3.8血小板减少 63 85 iii度 13 9.2 15 5.2 iv度 5 3.8 6 2.0 hb减少 76 113 iii度 8 5.6 12 4.1 iv度 8 5.6 8 2.7*中华肿瘤杂志2001,vol23,no.2:155-15828tpt在在10%10%以上患者出现的非血液学毒性以上患者出现的非血液学毒性毒性反应 例数(141) who毒性分级 i+ii iii+iv iiv 例数 % 例数 % 例数 %恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲劳 54 38.2

15、11 7.7 65 46.0乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0*中华肿瘤杂志2001,vol23,no.2,15515829tpt总结 i期临床试验复发sclc患者pr达8个月 ii期临床试验初治sclc有效率39%，平均生存期10个月 tpt是sclc一线和二线有效的药物 对脑转移有效，63%有n系统症状缓解 轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量30tpt+其它联合其它联合 tpt+ddp+paclitaxel tpt+ctx

16、有效率29% tpt+cbp+paclitaxel tpt+vp16 先用vp16有协同作用 tpt+ifo 有效率4570%31pct方案一线治疗ed-sclc pct gc pet (ptx+carbo+tpt)(gem+ddp)(ddp+vp16+taxol)number 80 88 88iv tox (%) 33 27 39tox dea (%) 7 6 8mttp (mo) 7 5 6ms (mo) 12 9 111-y sur (%) 50 28 43*proc asco.2002;21(ptl):297a.abstract 118432非非 小小 细细 胞胞 肺肺 癌癌33uic

17、c肺癌肺癌tnmtnm分期分期(1997)(1997)t：原发肿瘤 t0：无原发肿瘤证据 tx：仅痰癌细胞 t1：3cm，未累及主支气管 t2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 t3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎 t4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶 性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节n：淋巴结 nx：不能确定 n0：无淋巴结转移 n1：同侧气管旁和/或同侧肺门 n2：同侧纵隔和/或隆突下 n3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上m：运处转移 mx：不能

18、确定 m0：无远处转移 m1：有远处转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节) 34uicc/ajcc肺癌分期（肺癌分期（19971997年）年） 0 0期期原位癌原位癌a a期期t1，n0，m0b b期期t2， n0，m0a a期期t1， n1，m0b b期期t2， n1，m0t3， n0，m0a a期期t1-3，n2，m0t3，n1，m0b b期期t4，任何任何n n，m0m0任何任何t t，n3n3，m0m0期期任何任何t t，任何任何n n，m1m135非小细胞肺癌的生存率非小细胞肺癌的生存率率率分期 发生率（%） 5年生存率（%）ab10201515406030-5015-30

19、3-6136检查 iii iiiaiiibiv病史+体格检查+实验室检查+胸部x线+支气管镜 +ii胸部ct+ii上腹部ct/超声+imri+*+i核素ii+i纵隔镜检查+*+ipeteeeee*：鳞癌不需要。i：仅依据临床 。e：仍在试验具体分期前最低限度的检查项目具体分期前最低限度的检查项目37纵隔淋巴结的评价（纵隔淋巴结的评价（ct 、 pet 、纵隔镜）纵隔镜）敏感度（%）特异度（%）阳性预测值(%)阴性预测值(%)ctpet纵隔镜40%-65% 84% 88%45%-90% 93% 100%43% 92% 89%detterbeck fc, et al. 200138非小细胞肺癌辅助

20、化疗的疗效非小细胞肺癌辅助化疗的疗效5252个随机研究的个随机研究的m meta分析：n=9387手术手术vs手术手术+ +化疗化疗含铂方案含铂方案死亡危险减少死亡危险减少13%13%生存率生存率2 2年增加年增加3%3%5 5年增加年增加5%5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著39不完全性切除术后的局部晚期不完全性切除术后的局部晚期nsclc治疗治疗不完全性切除术后的局部晚期nsclc，推荐术后放疗和含铂方案的化疗40standard therapy of nsclcstagestandardinvestigationalisurgeryneo/a

21、dj. chemotherapychemopreventioniisurgery + radiationneo/adj. chemotherapychemopreventioniii asurgery + radiationneo/adj. chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyiii bchemoradiotherapyinduction therapyivchemotherapy +/-new drugs radiation41reasons for inoperability in patients with lung cancer

22、distant metastasis involvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinoma mediastinal lymph node metastasis superior vena cava obstruction malignant cell in pleural effusion recurrent laryngeal nerve paralysis from carcinoma histologic diagnosis of small cell carcinoma42chemotherapy of

23、 nsclc options palliative chemotherapy adjuvant chemotherapy neo-adjuvant chemotherapy experimental treatment in stage i to iii a in combination with surgery and/or radiotherapy curative intention standard treatment in stage iii b and iv - palliative improvement of tumor-related symptoms improvement

24、 of quality of life prolongation of survival43对对nsclcnsclc有效的化疗药物有效的化疗药物90年代以前 90年代以后cisplatin/carboplatin vinorelbineetoposide/teniposide paclitaxel/docetaxelvinblastine/vindesine gemcitabinemitomycin-c irinotecan/topotecanifosfamide edetvexate(etx)doxorubicin44单药对单药对nsclcnsclc的疗效的疗效(90(90年代年代) ) 药

25、物 有效率(rr)% 药物 有效率(rr)% ddp 15-20 adm 13 cbp 9-20 5-fu 13 ifo 20 hmm 11 vp16 5-15 mtx 10 mmc 20 ctx 12 vds 16-25 hn 8 vlb 16-20 ccnu 10 45对对nsclcnsclc有效的新药有效的新药 阻止dna合成的药物 双氟脱氧胞苷(健择、gemcitabine、gem) 乙基脱氮氨喋呤(依打曲沙、edetvexate、etx) 抑制纺锤体功能的药物 失碳长春碱(诺维本、navelbine、nvb) 紫杉醇(泰素、paclitaxel、taxol、ptx) 紫杉特尔(泰素蒂

26、、decataxel、taxotere、dtx) 拓扑异构酶抑制剂 伊立替康(innotecan、cpt-11) 拓扑替康(topotecan、tpt)46新药单药对新药单药对nsclcnsclc的疗效的疗效药物与剂量 病例数 rr(%) mst 1年生存率ptx250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7%ptx200mg/m2 25 24 40w 40%dtx100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%gem1000mg/m2 268 20-22 7m nagem1250mg/m2 76 20 9.2m 35%cpt-11100mg/m2 72 31.9 42

27、w natpt0.5-1.5mg/m2 37 14 na nanvb30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%47supportive careversussupportive care+chemotherapy no. mst(wks) 1yr. survivalstudy chemo pts. chemo sc chemo scrapp et al cap 137 24.7 17 21% 14% vp 32.6 26% 14%woods et al vp 188 27 17 24% 17%quoix et al vp 46 28 10 24% 11%ganz et al

28、 vp 48 20.4 13.6 19% 12%kassa et al vp 87 22 16.5 21% 13%cartel et al mcp 102 36.6 17.2 38% 12%cellerino et al cep 115 34.3 21.1 30% 20% meccullerino et al mip 359 29.7 18.6 28% 18%heising et al vpcarbo 48 29 11 28% 18%48n improves survival versus bscl median, 2 mol 1-yr, 10%l hazard rate reduction

29、of 26%n relieves symptoms: 66%78% in stage iii/ivn improves qoln cost-effectivecisplatin-based therapy in advanced nsclc49taxanes vs bsc in unteated advanced nsclc arms ms 1ys 2ys ptx 7m 36% 10% bsc 6m 28% 1% dtx 6m 25% 12% bsc 4.6m 15% 050iv期期nsclcnsclc随机临床试验随机临床试验治疗方案 1年生存率支持治疗 15%90年代前ddp 25%联合化疗

30、新药单药化疗 25%ddp+nvb/ptx/gem 35%carbo+ptx51治疗后复发和转移的再处理治疗后复发和转移的再处理ps 0-2：全身化疗 ps 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射52nsclc联合化疗方案联合化疗方案(1)(1) cap ctx 500mg/m2 iv d 1、2 adm 40mg/m2 iv d 1 ddp 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 ep vp16 80-100mg/m2 iv d 1-3 ddp 60-120mg/m2 iv d 1 21天为一周期53nsclc联合化疗方案联合化疗方案(2)(

31、2) mvp mmc 8mg/m2 iv d 1 vds 3mg/m2 iv d 1、8 ddp 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 mip mmc 6mg/m2 iv d 1 ifo 3g/m2 iv d 1 (加mesna) ddp 50mg/m2 d 1 21天为一周期54nsclc联合化疗方案联合化疗方案(3)(3) ice ifo 1.2g/m2 iv d 1-3 cbp 300mg/m2(auc 5-6) iv d 1 vp16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期55nsclc联合化疗方案联合化疗方案(4)(4) np nvb 30mg/m2 iv d

32、1、8 ddp 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 tp taxol 135-175mg/m2 iv d 1 ddp 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期56nsclc联合化疗方案联合化疗方案(5)(5) gp gem 1000mg/m2 iv d 1、8、15 ddp 80-100mg/m2 iv d 2 28天为一周期 dp dtx 65mg/m2 iv d 1 ddp 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期57cumulative phase ii data of new drugs combined with platinum pt no rr mst 1 y

33、ear*gemzar 436 45 10.061*vinorelbine 328 41 8.8 37*paclitaxel 619 42 9.338 docetaxel 255 35 8.2 58 irinotecan 185 44 7.9 nrbunn et al, clin cancer res 1998, 5:1087-1100* * fda approved 1st line treatmentfda approved 1st line treatment58randomizestratification performance status0-1 vs. 2 weight loss

34、inprevious 6 months5% disease stage iiib or iv presence or absence of brain metsarm a: cisplatin + paclitaxeltaxol: 135 mg/m2 over 24 hours, day 1cisplatin: 75 mg/m2 day 2, 3-week cyclearm b: cisplatin + gemcitabinegemcitabine: 1,000 mg/m2 days 1,8,15cisplatin: 100 mg/m2 day 1, 4-week cyclearm c: ci

35、splatin + docetaxeltaxotere: 75 mg/m2 day 1cisplatin: 75 mg/m2 day 1 3-week cyclearm d: carboplatin + paclitaxeltaxol: 225 mg/m2 over 3 hours, day 1carboplatin: auc 6.0 day 1 3-week cycleschiller jh, et al, nejm 2002; 346(2):92-9859orr (%)21%22%17%17%ttp (m) 3.44.2*3.73.1 mst (m) 7.88.17.48.11-yr su

36、rvival 31%36%31%34%2-yr survival (%) 10%13%11%11%ecog 1594 - efficacy company confidentialcopyright 2000 eli lilly & company*p=0.0260 tc gc txc tcbneutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2anemia 12/1 27/1 13/2 9/1febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4bleeding 1/0 2/0 0

37、/0 1/0vomiting 3/21 7/28 3/18 2/6neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 renal 3/0 6/2 3/0 1/0ecog 1594 - toxicities (g3%/g4%)company confidentialcopyright 2000 eli lilly & company61( time to progression ) ttp延长意味着总生存期延长 ttp是指病人随机入组到疾病进展的时间，纯粹反映了药物的疗效，ttp的延长直接改善了病人的无症状生存期和生存质

38、量。 ttp和st都是评价抗肿瘤药物的重要指标。 richard pazdur,md. fda药物评价中心肿瘤产品主任 对于同一病人，在二、三线治疗给予病人生存机会相同的情况下，一线治疗的ttp将直接影响总生存期，ttp延长意味着总生存期的延长。62phase ii studies of new drugs + ddp or cbp no.of no.of total median survival agent studies patients cr+pr(%) (weeks)nvb+ddp 7 328 135(41) 38ptx+ddp 8 286 121(42) 42ptx+cbp 8 3

39、33 137(46) 38dtx+ddp 5 255 88(35) 35gem+ddp 6 245 114(47) 57cpt-11+ddp 7 185 81(44) 34tpt+ddp 1 22 3(22) 32 63standard 1stline regimens in nsclc comparison of efficacy no. total no. response med.surv 1 yr trials pts. rate (mos) survcbp+ptx 4 889 24% 8.6 37%ddp+gem 6 1144 30% 8.7 37%ddp+dtx 3 843 29% 9.1 39%ddp+nvb 5 1215 28% 8.9 37%64platinum-based regimens in nsclc comparison of toxicities no. no. gr 4 gr 4 gr 3 gr 3 gr 1 trials pts. wbc plt neu ar-myal alop cbp+ptx 4 889 15% 0%