ch药物遗传学课件

1、1( pharmacogenetics )第十章第十章 药物遗传学药物遗传学2是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素素对药物代谢动力学对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应异常药物反应。药物遗传学药物遗传学 (pharmacogenetics )特应性现象特应性现象药物遗传学药物遗传学药物基因组学药物基因组学遗传因素遗传因素3第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础 药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。胞相互作用发生药

2、效，经过生物转化后而排出。这一过程与这一过程与酶、受体酶、受体的作用密切相关。的作用密切相关。4n 药物的代谢过程：药物的代谢过程：药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-）排泄大部分结构基因5一、琥珀酰胆碱敏感性（一、琥珀酰胆碱敏感性（arar）伪胆碱酯酶基因突变伪胆碱酯酶基因突变血中伪胆碱酯酶活性血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰胆碱降解速度琥珀酰胆碱降解速度 作用时间作用时间引起持续的呼吸肌麻痹引起持续的呼吸肌麻痹基因全长基因全长80kb80kb，定位于，定位于3q26.1-3q26.1-q26.2q26.2。已检出若干种变异型。已检出

3、若干种变异型第二节第二节 药物代谢异常的遗传变异药物代谢异常的遗传变异6是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。贫血等急性溶血反应。 二、葡萄糖二、葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，g6pd )7发病机理：发病机理：葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏g6pdg6pd基因定位于基因定位于

4、xq28xq28 g6pd g6pd gshgsh，保护作用，保护作用hbhb 表面的、表面的、 hbhb内部的内部的 -sh -sh 基被氧化基被氧化hbhb变性后形成珠蛋白小体附着于红细变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上，易发生溶血胞膜上，易发生溶血氧化性药物氧化性药物8分类：分类： 酶活性严重缺乏酶活性严重缺乏（10%150%150%）。）。此类突变型一般不溶血。此类突变型一般不溶血。 g6pd 缺乏症患者禁用的药物：缺乏症患者禁用的药物：抗疟药（伯氨喹啉）、磺胺类、砜类药、止痛药（阿司匹林）、杀抗疟药（伯氨喹啉）、磺胺类、砜类药、止痛药（阿司匹林）、杀虫药（萘酚）、抗菌药（氯霉素）、

5、其他（蚕豆、大量的虫药（萘酚）、抗菌药（氯霉素）、其他（蚕豆、大量的 vk 等）等）9 是从药物遗传学发展而来的一门遗传学分支学科，研究群体是从药物遗传学发展而来的一门遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的。中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的。第三节第三节 生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）10ch3ch2oh 乙醇ch3cho 乙醛 adh（乙醇脱氢酶）ch3cooh 乙酸 aldh（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-人们对酒精的耐

6、受性有种族和个体差异。人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。 酒精中毒酒精中毒11adh2adh2具有多态性具有多态性白种人白种人adhadh1 12 2由由1 11 1组成组成黄种人黄种人adhadh2 22 2由由2 22 2组组成成2 2和和1 1差异：差异： 4747位胱氨酸位胱氨酸组组氨酸氨酸白种人饮酒后产生乙醛较慢白种人饮酒后产生乙醛较慢黄种人饮酒后产生乙醛较快黄种人饮酒后产生乙醛较快（1 1）乙醇脱氢酶（）乙醇脱氢酶（adhadh）是二聚体，由是二聚体，由3 3种亚单位种亚单位、和和组成。组成。 、三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由adh1

7、adh1、adh2adh2和和adh3adh3基因编码。基因编码。2222酶活性约为酶活性约为1111酶酶活性的活性的100100倍。倍。12（2 2）乙醛脱氢酶（）乙醛脱氢酶（aldhaldh） 有有2 2种同酶：种同酶： aldhaldh1 1 ，9q9q aldh aldh2 2, 12q, 12q 酶活性酶活性: aldh: aldh2 2 aldh aldh1 1 白种人有白种人有aldhaldh1 1和和aldhaldh2 2两种同工酶，两种同工酶， 黄种人中约黄种人中约50%50%的人仅有的人仅有aldhaldh1 1而无而无aldhaldh2 2， 因此氧化乙醛的速度比较慢因此

8、氧化乙醛的速度比较慢, ,多数黄种人较白种人对多数黄种人较白种人对酒精耐受性低酒精耐受性低. . 13多环苯蒽化合物多环苯蒽化合物 环氧化物环氧化物 （烟草中）（烟草中） （较高的致癌活性）（较高的致癌活性）芳烃羟化酶芳烃羟化酶 ( ahh )( + )吸烟与肺癌吸烟与肺癌苯蒽化合物有诱导苯蒽化合物有诱导ahh活性的作用。其诱导作用的高低因活性的作用。其诱导作用的高低因人而异，受遗传因素决定。人而异，受遗传因素决定。14第四节第四节 药物基因组学药物基因组学 是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它能基因组学与分子药

9、理学为基础的一门科学，它应用应用基因组学来对药物反应的个体差异基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，进行研究，从分子水平从分子水平证明和阐述药物疗效证明和阐述药物疗效以及药物作用的以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。靶位、作用模式和毒副作用。15药物遗传多态性可表现为药物遗传多态性可表现为l药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素p450p450）的多态性；）的多态性；l药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如p p糖蛋糖蛋白）的多态性；白）的多态性；1.1.药物作用受体或靶位（如药物作用受体或靶位（如22肾上腺素能受体）的多态性等。肾上腺素能受体）的多态性等。 药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传遗传多态性多态性是药物基因组学的基础。是药物基因组学的基础。16 snp mapping-a tool for personalized genetic profiling17目前，药物