大环化合物的重要意义

1、目录1 引言12 大环化合物发展主流：超分子化学12.1 冠醚22.2环糊精22.3 杯芳烃32.4 葫芦脲43 在药物方面，大环化合物的重要地位53.1 抗菌药物53.1.1 大环内酯类53.1.2环肽类63.1.3 氮杂大环类73.2 抗肿瘤药物73.2.1阻断微管形成与聚集的药物83.2.2 作用于核糖体亚单位84 大环化合物的组装研究取得新进展95 结语与展望10参考文献：11大环化合物的重要意义作者：石娟 指导老师：庞韬(安庆师范学院化学化工学院， 安庆 246011)摘要：大环化合物在药物的研发和超分子化学领域有着相当重要的意义。在很多新型药物研发的进程中，大环化合物类药物一向都是

2、医药学领域的较为常见研究对象。除外，大环化合物还是主-客体化学研究方面的重要媒介，是超分子化学的重要组成部分。还有些具有机械连接的分子在分子马达方面也有潜在的应用。大环化学的发展不仅仅是化学领域研究一个新的里程碑，也是给其他的学术研究领域带来了新的气息。关键字：大环化合物；药物研发；超分子化学；分子马达1 引言近几年大环化学的研究和发展甚是迅速。冠醚、环肽、环糊精、卟啉、大环多胺等众多种类的大环化合物在很多领域，如分子识别、超分子自组装和仿生研究，甚至在药学等领域也得到广泛研究与应用,这些中尤其引人注目的是在医药领域的研究与开发。很多大环类化合物作为抗菌、抗肿瘤等药物在临床上很是常见, 而且现

3、在的研究更是日益活跃。具有机械连接的分子如索烃和轮烷等也特别受到人们的关注，是因为它们在分子马达等方面有很多潜在应用。尽管有关索烃和轮烷结构的化合物的报道已有很多,但由于特殊的结构，由单个分子笼构筑的聚索烃和聚轮烷结构的化合物在当前仍要面临巨大挑战。至今为止，国际上有关一维和三维的聚索烃的报道分别只有两例和一例。2 大环化合物发展主流：超分子化学分子化学的发展和大环化合物（例如：冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲等1-3）的发展是紧密联系在一起的。上世纪30年代莱恩对各种类型的穴醚化合物的络合作用深入研究时，提出了“超分子”和“超分子化学”概念。当时他认为象酶和底物的识别作用一样, 在选择性传递过程

4、中, 接受体和底物一样也有着识别作用,这个发现对深入研究很多生物化学过程都有着极为重要的意义。尽管如此，可是仅以由共价键结合的分子化学是很难合成较为理想的分子接受体的,只有当接受体具备有络合分子或离子的结构形式和能力,与此同时底物又可借多种分子作用力（例如电性作用、范德华作用力、氢键和近距离斥力等）与接受体结合时,才能让接受体和底物结合，形成具有特定结构和性质，并且稳定的实体。这种“聚集”的实体莱恩把它称之为“超分子”。它不仅具有分子识别、分子催化的功能，另外还有选择性迁移的功能，而研究分子内键合和分子“聚集”的化学就是“超分子化学”。但是超分子化学却是在半个多世纪后才被研究人员重视4。 2.

5、1冠醚一类有(CH2CH2X)n重复结构单元的多醚类大环化合物称为冠醚，在其中的X代表是杂原子，如：S、N、O、Se等。第一个冠醚分子是：二苯并18-冠-6（如图1）是上世纪60年代美国杜邦公司的 Pederson,C.J.在偶然间发现的。发现之后, Pederson对其性质进行了深入的研究，最后发现醚类大环是可以和碱金属盐、碱土金属盐等形成络合物，并且是非常稳定的，而且能够溶于某些有机溶剂之中。之所以将其称之为“冠醚”，是因为这类大环冠醚的分子模型的形状和王冠比较像5。图示 1冠醚能这么快就可以收到各国化学家的重视，是因为它具有特殊性，极强的络合能力和柔韧性。随后，化学家们接连合成出了各类冠

6、醚及其衍生物。2.2环糊精环糊精（Cyclodextrins，简称为CD）是一类由D-吡喃型葡萄糖单元通过-1,4-糖苷键首尾相连的方式形成的一类环状低聚糖大环化合物6。根据葡萄糖单元数目的不同，将环糊精分为-、-、-、-环糊精, 其中最常见是的有6、7和8个葡萄糖单元的-环糊精、-环糊精、-环糊精(图示2)。图示2 -环糊精、-环糊精、-环糊精环糊精具有一定的路易斯碱性，是因为它环内的空腔有相对较高的电子云密度。另外环糊精内腔又具有疏水性，所以它可以作为主体（Host）分子来提供一个适合的空腔以包结客体（Guest）分子，例如有机分子、气体分子和无机离子等，这个过程就是分子识别作用。环糊精的

7、具备酶模型的特殊性质，让它在多个化学领域受到了普遍的关注并得到广泛的应用，特别是在催化、分离以及药物等方面。2.3杯芳烃由苯酚单元和-CH2- 在酚羟基邻位以共价键形成的环状化合物是杯芳烃，是一类的大环化合物具备独特空穴结构，是“第三代超分子化合物”。因为这类化合物的化学结构形状很像希腊式酒杯“calixarene”，而被命名为杯芳烃。图示3杯芳烃具备的特点是：它的酚羟基以及它的对位取代基上可以通过各种方式引入各类型官能团；有构象变化，但是可以根据需要固定理想的构型，方法有：通过控制反应条件、通过增加各类型官能团等，可以识别金属离子、中性分子7。杯芳烃具备极大的应用潜力和极佳的应用前景，如杯4

8、芳烃与铀酰生成的络合物可以运输尿素8； 而杯8芳烃对铯离子有独特的选择性，可用来回收核废料中的铯72.4葫芦脲20世纪初，德国化学家Behrend等首次用尿素、乙二醛、甲醛在酸催化下合成一种白色化合物，并分析其结构式为C10H11N7O42H2O9葫芦脲最明显的结构特征是有一个两端开口的空腔，并且空腔内部是疏水的，所以它能够包结尺寸适宜的有机分子10。葫芦脲刚性另一个明显的特征是它的分子结构，由于其热稳定性较高，在各领域都有越来越多的研究者对葫芦脲应用进行了深入探究。图示4 葫芦脲超分子化学是近代化学、材料化学、信息科学和生命科学等很多学科领域的交汇点，是由于分子间的非共价键作用力而形成产物的

9、化学学科。7以大环为主体,其它分子或离子为客体,其主客体结合方式难以用传统的共价键描述的超分子化合物,其结构和功能均有特异之处。超分子的生成无需共价键的断裂。离子能量的输入和分子结构改变, 而是在特定条件下由分子自身组织, 自身装配而成,这与自然界小分子常借分子内和分子间的力组成复杂大分子有类似之处，组织是以相互识别为墓础,这样,有缺陷的分子不能进入立体中,所以主客体结合有高度的选择性,同时将客体的信息保留在新的产物中,为此化学家正着手模拟生物界的自组织自装配过程来合成物质。这是生物界对化学界的挑战。如果完全实现, 将使传统的有机合成化学发生变革。如由两个线形多毗陡经金属离子直接装配成双螺旋结

10、构的大分子。此外, 超分子化合物的性质有许多新奇之处,如Cram利用两个半球醚组成的主体就像一反应瓶,这样像苯炔、卡宾等不稳定质点就能被控制在内，能驯化高活性质点, 达到反应的目的。所以说,超分子有贮存和运载的功能,有催化活化底物的功能。为开发新材料，为设计分子电子器件，研究工作者对超分子化学做了深入研究,让分子规模计算机的研究有深远意义。制成分子器件和超分子器件可由超分子与高聚物结合而得到,而用这些分子器件可能合成人造细胞、光能转移物质、非线性光学物质、分子导线、分子电子器件、分子离子器件、整流器、分子通道分子电阻、二极管等,这对阐明生物体系和寻找光电材料的光化学过程有重大意义。至今,超分子

11、化学已由球形窝穴体的研究走向更类似蛋白质结构和具有选择识别反应、转移并能作为信息材料结构的双螺旋体和多级旋体方面研究。研究的终点目标,既向仿生化学又向分子工程进发。3 在药物方面，大环化合物的重要地位很多大环类化合物作为作为药物在抗菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤等方面，在临床上的应用已是非常广泛,研究日益活跃。虽然是这样,至今在药物研究和开发方面的总体介绍大环化合物的相关文献仍是比较少,基于此,本小节内将综述在抗菌、抗肿瘤药物医药领域中，大环类化合物的研究与开发的情况。3.1 抗菌药物抗菌药是用于治疗细菌感染性疾病, 能有效地抑制或杀灭细菌性病原微生物的药物, 据其大环化合物结构特点可分为大环内酯

12、类、环肽类、氮杂大环类等11。这类化合物结构与抗菌药物很相近，因其有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效显著和不易产生耐药性等特点而在临床上得到广泛的应用。3.1.1 大环内酯类大环内酯类是指其结构特征为分子中含有一个内酯结构的1416元大环抗生素。自第一代大环内酯类抗生素红霉素上市以来,由于它的抗菌活性高，而毒副作用比氨基糖苷类、四环素类等抗生素低, 因此在临床上得到广泛的应用。近年来细菌对它的耐药性日益增加,以前开发的抗菌药物的疗效都有所降低，所以现在的研究热点主要集中转移到酮内酯抗生素上。第一个在英国上市的酮内酯抗生素泰利霉素, 其作用是通过与细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体RNA上特殊靶位及

13、某种核糖体蛋白结合, 从而抑制细菌蛋白合成而达到抗菌效果。它克服了十四元大环内酯共有的诱导耐药性,对耐药金葡菌、多重耐药肺炎链球菌有优异的抗菌活性,对肠球菌和嗜血杆菌属有显著活性。近来Abbott公司开发的ABT-773 也已成为临床后备药,另外,Nomura等12的研究表明, 侧链的大小对活性影响很大,当酰胺与芳基间为3个碳原子时活性最强；酰胺是必需基团, 它被替代或N 取代都会使活性降低；当芳基分别为苯、吡啶、喹啉时抗菌活性依次增强。如化合物1 (图3-1-2) 显示了优良的抗菌活性, 正在进行临床研究。而Nam等13新近从克拉霉素和罗红霉素的结构出发设计合成的红霉素衍生物,其强的抗菌活性

14、和对酸稳定性,有望成为一个新的、有效的抗幽门螺旋杆菌药物。由此可见,被誉为第三代大环内酯类药物的酮内酯因其优良疗效仍将是今后主要研究目标,对其进行结构改造和化学修饰可望获得更好活性的药物。除酮内酯外,酰内酯、氮内酯也得到广泛研究。如TEA-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强2倍,氮内酯L-701103与阿齐霉素结构相似,对酸比阿齐霉素稳定, 抗克雷伯氏菌作用也在增强。3.1.2 环肽类由于环肽没有C和N端的可电离性和高比率的顺式酰胺键,使得它在体内能够抵抗酶的降解并提高膜通透性,因而环肽抗菌药物具有良好的生物利用度;环状结构在很大程度上也减少了结构的柔性,提高了它对受体的选择性和亲和力。伴随着分

15、子生物学、生物化学技术的飞速发展,环肽类药物越来越受到人们的青睐。第一个被鉴定具有生物活性的环肽是短杆菌肽S,现已广泛应用于临床,它与胞浆膜相互作用而破坏细胞壁正常屏障功能,使细菌很难产生耐药性。新近确定结构的新生肽GE23077(2)(图示5)对利福平敏感或对耐利福平的多聚酶有很强的抑制性,但因为强亲水性而造成对细菌细胞膜缺乏穿透力,表现出弱的抗菌活性。Mariani等14对其进行了化学修饰,虽提高了亲脂性,但其抗菌活性改进并不很大,进一步研究仍在进行中。图示5 具有抗菌活性的大环类化合物但环肽类药物大都是抑制RNA、DNA和蛋白质合成的细胞毒类,为细胞周期非特异性药物,多具有免疫抑制。尽管

16、近几十年来人们已发现、合成多种此类药物,但临床应用的还不多。从植物或海洋生物等天然资源中寻求新的环肽药物,并在此基础上进行构效关系研究和化学修饰将是此类药物的重要研究方向。3.1.3 氮杂大环类含咪唑环的许多药物临床疗效显著,但常引起贫血等毒副作用。为克服此缺点,许多研究组做了大量而有成效的工作。研究表明,大环钴咪唑配合物对MRSA有好的抑制作用,而以二甲苯桥将大环多胺与咪唑连接的大环类化合物通过促进细菌DNA的裂解而表现出良好的抗菌活性15。还有一种改进的方法是将其制成大环状咪唑鎓盐,也取得良好的效果16。3.2 抗肿瘤药物癌症已经成为人类健康的第二大杀手,在我国每年有160多万的癌症患者,

17、而美国每年有近1200万,虽然多年来在寻找治疗癌症的药物和方法方面取得了一些效果,但探寻高效低毒的抗癌药一直是人们的追求。3.2.1阻断微管形成与聚集的药物目前临床使用较多的长春碱和紫杉醇,其作用机制是通过阻断微管蛋白形成微管之间的平衡,而导致肿瘤细胞的凋亡。现已作为卵巢癌和乳腺癌的一线药物,但其水溶性小且会使肿瘤产生多药耐药性,这在一定程度上限制了其治疗效果。埃坡霉素的作用机制与紫杉醇相似,同时克服了紫杉醇的弱点,且对已经产生紫杉醇耐药的细胞有很强细胞毒性。2002年,瑞士Novartis研制的埃坡霉素B 和美国Kosan小组研制的埃坡霉素D分别进入了II期临床和I期临床。近来,对埃坡霉素的

18、修饰也取得显著成果。美国BMS公司研制的氮杂埃坡霉素B 具有广谱抗肿瘤作用,且口服效果明显,已经进入II期临床研究。此外,另一合成类似物21-氨基埃坡霉素B也表现出优于紫杉醇的抗肿瘤活性及强细胞毒性,已进入I期临床阶段17。Cryptophyins(Cr)是这类作用机制药物中非常有效的新成员,近几年一直是临床研究的热点。Cr-1是它们中主要的也是最具有细胞毒性的分离产物,实验发现, 当Cr-1的浓度大于100nmol·L-1时即可有效阻止微管聚集，Cr-52与Cr-1的区别仅仅在于前者C-6位的二甲基取代,这一结构变化不但增加了C-5 酯键的稳定性,而且消除了C-6 位的手性因素,

19、使得合成更为简单,为它今后的大规模生产提供了有利条件。3.2.2 作用于核糖体亚单位迄今为止有关强抗肿瘤活性的核糖体抑制剂报道较少,13-deoxy tedanolide是第一个作用于真核生物核糖体的大环抑制剂,它与60S核糖体亚单位连接而抑制了多肽延长,而起到抗肿瘤作用。大量研究发现,C-11位的氧原子和疏水端侧链对于细胞毒性至关重要。进一步的研究将主要集中在这些化合物各功能团的最佳排列上,以探寻具有强细胞毒性的抗肿瘤药物。Eleutherobin和Sarcodictyins A、B,具有很强的稳定微管性能,它们的发现被认为是药物发展史的一个里程碑,将会带来第二代影响微管蛋白形成微管之间平衡

20、药物,但由于它们难以获得而限制了其研究与开发。近来人们对其类似物的研究前景令人瞩目,分子模拟研究发现18,某些类似物不仅和母体化合物在与微管活性位点结合时具有相似的模式和结合能,且由于合成简单,从而可望成为一种新的具有相似抗癌活性的药物。另外,美登素、劳力莫大环内酯(Laulimalide)等也是近来研究较多一类化合物,虽然美登素II期临床研究结果令人不甚满意,但对它结构修饰的研究仍如火如荼。大环化合物作为药物应用较为广泛,有很大的发展潜力。近年来大环药物的研究与开发取得了显著成果,已在临床上形成较大的影响。但我们还面临很多挑战,如日益严重的耐药性使大环内酯类药物疗效消弱或无效,由于毒副作用太

21、强和分离提纯难度大而使得环肽类药物进展较慢等。但我们相信,随着化学合成技术的不断发展及从天然产物中大环先导化合物的不断发现,同时,基因组序列、生物信息学及遗传学工具可利用度的不断提高等,都标志着探索大环类药物新时代的到来。随着大量科学数据的积累和研究的进一步深入,大环类药物将会具有更加光明的应用前景。4 大环化合物的组装研究取得新进展最近，中山大学化工学院姜隆、鲁统部等利用大环多胺金属配合物与多羧酸配体反应，成功构筑了二例分别由单个分子笼通过机械连接形成的具有一维和三维结构的聚索烃，及一例由三脚凳结构的簇合物通过机械连接形成的具有二维结构的聚准轮烷8。其中具有三维结构的聚索烃脱溶剂后显示出对醇

22、类分子尺寸依赖的动态吸附行为。图6 一维聚索烃结构 图示7 三维聚索烃结构5 结语与展望大环化合物的作用远不止以上所介绍的两种。由于杂大环化合物的灵活性和结构的特殊性及应用, 目前它已渗透到有机合成化学、高分子合成化学、分析分离化学、生物化学、配位化学、物理化学、放射化学、生物物理医药学、金属工业化学、环境化学、农业化学、医药学等多门学科,并促成了新领域超分子化学和主-客体化学的形成和发展。19如化学家和生物学家把冠醚类物质作为人类模拟天然络合物特性及酶功能的主要途径；化学家和原子能工作者利用冠醚类物质从海水中提取金和铀；化学家和医学家用棉酚冠醚与竹红菌甲素冠醚治疗癌症；在航空工业及国防建设中

23、用它配制成的醇酸树脂涂料,可以防止铝、镁及钢材表面腐蚀；在卫星拍照方面用上冠醚可以拉长感光时间,明显提高拍照效果；在工业上可作为封闭半导体管正常工作的稳定剂及表面滑洗剂, 以防半导体转为良导体；在高分子合成上它可作为优良的橡胶硫化促进剂, 作为制得热稳定纤维的催化剂；在农业上既可用冠醚作高效除草剂, 又可用之促进小麦幼苗和水稻幼苗对K+、Zn2+的吸收,从而提高农作物产量；在环境医学上冠醚可作为动物体内放射性铬中毒的解毒剂,和人体内汞中毒的解毒剂；在环境化学方面它可络合废液中的有害金属离子,起到消除环境污染和回收资源的作用以上简要介绍了杂大环化合物的应用及展望, 随着人们研究的不断深入, 它的

24、奇异特性和潜在的应用价值将相继问世。随着现在的科技的发展，大环化合物肯定还会在更多的领域得到应用，我们坚信, 大环化学的研究将为社会的发展作出无可估量的推动作用。AbstractMacrocycles and supramolecular chemistry in the field of research anddevelopment of drugs has a very important significance.In many of the new drug development process, macrocyclic compoundsdrugs have always bee

25、n more common study medicine field. Except, macrocyclic compounds or master an important medium for guest chemistry research, supramolecular chemistry is an important part. Some molecules also has a mechanical connection in the molecular motor also has potential applications. Development is not only

26、 the field of chemistry macrocyclic chemistry research a new milestone, but also to other areas of academic research brings new atmosphere.参考文献：1 Li, Y.; Dias, J. R. Dimeric and Oligomeric Steroids. Chem. Rev. 1997, 97, 283-304.2 Schmidtchen, F. P.; Berger, M. Artificial Organic Host Molecules for A

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