SC-JB-010-2014 牛黄解毒片工艺规程

1、 司GMP管理文件文件名称牛黄解毒片工艺规程文件编号SJ-JB-010-2014共 23页制 订制订日期 年 月 日审 核审核日期 年 月 日批 准 人批准日期 年 月 日颁发部门质量部颁发日期 年 月 日执行部门生产部、车间、质量部生效日期 年 月 日分发部门办公室、生产部、质量部、车间目 录1. 产品概述2. 处方和依据3.工艺流程图4.原辅料前处理5.操作过程及工艺技术参数条件6.原辅料质量标准、检验方法、用量及贮藏8.中间产品、成品的质量标准及检查方法和质量控制要点9需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求10包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期11原辅材料的消耗

2、定额、技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法12设备一览表及主要设备生产能力 13.技术安全、工艺卫生及劳动保护14.劳动组织与岗位定员及生产周期15.附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）一、产品概述1、 产品名称： 牛黄解毒片2、 剂型： 片剂3、 产品特点：（1）性状：本品为黄色糖衣片，除去糖衣后的片心为棕黄色，有冰片香气，味微苦、辛。（2）功能与主治：清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。（3）用法与用量：口服，一次3片，一日23次。（4）规格：小片，每片含黄芩苷不得少于0.5mg。 （5）有效期：二年（6）批准文号：国药准字Z45021047二、处方和依据1、

3、依据：中国药典2000年版一部。2、处方：牛黄5g 雄黄50g 石膏200g 大黄200g黄芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 共制成1500片（小片）3、制法：以上八味，雄黄水飞或粉碎成极细粉；大黄粉碎成细粉；牛黄、冰片研细，其余黄芩等四味，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液滤过，滤液浓缩成稠膏，加入大黄，雄黄粉末，制成颗粒，干燥，加入牛黄，冰片粉末，混匀，压制成1000片（大片）或1500片（小片），或包衣，即得。3、 工艺流程图： 雄黄、大黄、牛黄、冰片 黄芩、石膏、桔梗、甘草 硬脂酸镁 加水煎煮二次，每次2h。 滤过 粉碎 浓缩 浓缩至d为1.281.30 制粒 60-7

4、0 干燥 整粒 总混 检验 压片 包衣 内包材 分装 外包材 包装 检验 入库 10万级四、原药材的前处理1、炮制依据：中国药典2000年版药材炮制通则。2、炮制处理方法： （1）大黄：取大黄、除去杂物，放入竹筐内，用水快速冲洗干净，放在一起润透心，切成0.5cm的厚片，60以下烘干，粉碎，即得。大黄细粉：呈粉末状，全部通过80目筛网，通过100目筛网不少于95%，备用。 （2）黄芩：取黄芩，除去杂物，切成0.8cm的厚片或段状，筛去灰屑，即得。备用。（3）桔梗：取桔梗，除去杂物，必要时洗净，切成0.51.0cm段状， 60烘干，筛去灰屑，即得。备用。（4）甘草：取甘草，除去杂物，洗净，润透，

5、切成0.250.5cm厚的片状或段状，60烘干，筛去灰屑，即得。备用。（5）石膏：取石膏，除去杂物，用20目筛片粉碎成粗粉，备用。（6）雄黄：由于我厂设备有限，必须购入水飞好符合药用要求的雄黄细粉。雄黄细粉：呈粉末状，应全部通过100目筛网，通过120目筛网不少于95%。（7）冰片细粉：应全部通过80目筛网。 五、操作过程及工艺技术参数条件（一） 制剂投料处方：牛黄10kg，雄黄100kg，石膏400kg，大黄400kg，黄芩300kg，桔梗200kg，冰片50kg，甘草100kg。共生产牛黄解毒片300万片。1、大黄细粉的制备：取前处理好的干燥大黄片，在控制区的粉碎机室，先用五目筛的粉碎机粉

6、碎成粗粉，按粉碎机安全操作规程操作,再用100目筛片或120目筛片的粉碎成细粉，放入洁净容器中，加盖贴上半成品标签，送入下道工序，备用。2、冰片细粉的制备：按批量投料处方称取冰片，若批量生产牛黄解毒片300万片时，则称取冰片50kg，同时称取该批牛黄解毒片混合制粒好干燥的颗粒50kg，与冰片混合均匀，用洁净容器装好，加盖，移至控制区粉碎机室，用80目筛片粉碎成细粉，放入洁净容器内，加盖，贴上半成品标签，并注明冰片与干颗粒的比例，送下道工序，备用。3、雄黄细粉的制备：取水飞雄黄细粉，用不锈钢盘（专用）每盘重10kg，烘干，移至控制区的粉碎机室（30万级洁净区），用80100目筛片粉碎成细粉，放入

7、专用容器内，贴上半成品标签，送入下道工序。4、提取工序操作：按批量投料处方领取前处理好的黄芩、桔梗、甘草、石膏，（若批量生产牛黄解毒片300万片，则领取黄芩300kg，桔梗200kg，甘草100kg，石膏400kg），分3罐投料，每一罐投黄芩100kg，桔梗66.67kg，甘草33.33kg，石膏133.33kg，加饮用水2000kg，浸泡30分钟，按多功能提取罐标准操作规程操作。打开蒸汽阀，进行加热，常压煮沸后，蒸汽压力控制在0.1MPa，保持沸腾2小时，打开放药液阀，将提取液过滤放到贮液罐内，关闭放药液阀，加饮用水1800kg，进行第二次提取，保持沸腾2小时，关闭蒸汽进汽阀，打开放药液阀，

8、将提取液过滤，放到贮液罐内，合并一、二次提取液，静置2小时，吸取药液进行浓缩。5、浓缩工序操作：先开动真空泵，使浓缩器内(0.050.08Mpa)压力为，将提取液输送到二效节能浓缩器里，按二效节能浓缩器标准操作规程操作。一般药液不能超过罐体的三分之二，打开蒸汽进汽阀，待沸腾后，控制蒸汽压力在0.1MPa，保持沸腾，同时，不断添加提取液，浓缩至相对密度1.251.30，放出浓缩液，必要时进行常压浓缩，但必须控制蒸汽压力在0.1MPa内，以免焦底，待相对密度符合要求后，将稠膏放入中转桶内，加盖，贴上半成品标签，待检验合格后，送入下道工序。若批量生产牛黄解毒片300万片，收得稠膏203kg，相对密度

9、1.25，一般稠膏收得率2024%。稠膏收得率=稠膏量÷药材总量×100%6、配料工序操作：（按配料岗位操作法操作）填写好生产记录。7、制粒工序操作：（按制粒岗位操作法操作）（1）批配料总量计算公式 批生产量（片）批原辅料配制总量= ×处方投料量 处方生产量（片） 批生产量（片） 批冰片混合细粉配制总量= ×处方投料量 处方生产量（片） 若批生产牛黄解毒片300万片，则投料为： 大黄细粉400kg 牛黄10kg 雄黄细粉100kg 冰片加颗粒细粉100kg 稠膏203kg 淀粉20kg 分4槽配制 每槽配制量（75万片）则每槽投：大黄细粉100kg 雄黄

10、细粉25kg 牛黄2.5kg 稠膏50kg冰片加颗粒细粉25kg 淀粉5kg（2）操作：大黄、雄黄、加稠膏、淀粉粘合剂混合制成软材，牛黄、冰片加入干颗粒内混匀。将大黄细粉100kg，雄黄细粉25kg，淀粉5kg放入混合机内混合10分钟，再缓缓加入稠膏50kg（减量法）及8%的淀粉浆20，混合1015分钟，检查软材的干温度，合格后，放入颗粒机内用1214目不锈钢筛网制粒，在80100下干燥，放冷，12目筛网整粒，计算批干燥颗粒总量，分4槽（次），每槽（次）加入牛黄2.5kg，冰片加颗粒细粉25kg，硬脂酸镁0.5%（颗粒重）混合均匀，分装于洁净容器中，加盖，贴上半成品标签，经检验合格后，送入下道

11、工序，填写好产生记录。8、压片工序操作：（1）计算片重： 批颗粒总重+赋形剂重每片重= 批投料应压片数 （2） 操作方法： 首先检查压片机运转是否正常，然后减小压力，增大填充料量，将合格颗粒加入盛料斗里，用手旋转压片机手轮，并逐渐加大压力和调节填充料量，使素片硬度和重量在合格范围内，再开动电机，待压片机运转正常后，检查素片重量及硬度，使之在合格范围内，并且每隔20分钟检查一次，合格的素片放入洁净中转桶里，加盖，贴上半成品标签，经检验合格后，送入下道工序，填写好产生记录。9、包糖衣工序操作：明胶糖浆的制备：领取合格明胶，按所需蔗糖量的1.5%称取明胶，置于容器内，加入纯化水浸泡至充分膨胀后备用，

12、所用的纯化水用量均取于7071%的明胶糖浆所用的纯化水用量里，在煮单糖浆时，应把这一部分纯化水减去，待制成单糖浆后，再把浸泡充分膨胀的明胶液加入其中，加热至80搅拌后混匀，用100目不锈钢筛网过滤，除去杂质，滤液为7071%的明胶糖浆。单糖纯化浆的制备:称取纯化水20kg于煮糖罐内，加热，同时称取一级蔗糖50kg，缓缓加入煮糖罐内，边加边搅拌，煮沸使蔗糖全部溶解，用100目不锈钢筛网过滤，除去杂质，滤液即为单糖浆，单糖浆的浓度为7071%（g/g）相对密度为1.313以上，宜新鲜配制使用。有色单糖浆的制备:称取可溶性食用色素，按比例调配，放入不锈钢锅或糖瓷锅内，加入少量纯化水，搅拌加热使之溶解

13、，加入一定量单糖浆，混匀，过滤，滤液即为有色单糖浆，使用时，再量取有色单糖浆加入单糖浆稀释后用，有色单糖浆宜新鲜配制用。川蜡细粉的制备:领取合格的川蜡块，刮去表面的灰尘和污迹，置容器内，80100加热，使之熔化，同时加入1%（g/g）的二甲基硅油，搅拌混匀，趁热用100目不锈钢筛网过滤，除去杂质，滤液冷却后备用，使用时粉碎成80目细粉，置洁净容器内加盖密闭保存，贴上标签备用。包糖衣操作过程：用高效包衣机包糖衣分为四个阶段，即隔离层，粉衣层，有色糖衣层和打光四个阶段。A、隔离层：包糖衣操作前，检查素片的名称、批号、重量、质量及使用的滑石粉，合格后才能操作。称取合格素片每锅80kg，先筛去细粉，碎

14、片（回收重新制粒）后，置于糖衣锅内，开机加温转动，将一定量（约2000ml）温热的明胶糖浆成线状倒入锅中素片里，并搅拌，使素片表面均匀着浆，片刻，素片沿锅底大幅度翻转，此时，筛入适量的滑石粉，并搅拌，使滑石粉均匀地附着于素片表面，然后吹热风，使片衣干燥，如此操作，包35层，即可（每层干燥时间要求在40分钟以上）。检查片衣干燥方法：取干燥的片衣2片，用竹片或刀片刮片衣，如果极易刮脱或成片状脱落时，说明衣层未干需加热吹热风干燥；如果衣层坚硬难以刮脱或成粉状脱落，说明衣层已干燥，可以往下包衣，干燥的糖衣片，在锅中运转的响声以清脆为度。隔离层是包糖衣好坏的关键，操作时，应注意每层充分干燥后，再包下一层

15、，否则糖衣片会出现浸黑裂片等质量现象。B、粉衣层：将已包完隔离层而仍在锅内转动的糖衣片停止吹热风，加入适量单糖浆（约1500ml）并搅拌使糖浆均匀地附着于糖衣片表面，此刻后，筛入适量滑石粉并搅拌，加入的滑石粉量以粉均匀地附着于糖衣片表面为宜，继而吹热风迅速干燥，温度控制在3550，每次干燥约需20分钟，如此方法包1618层至片心的梭角完全消失，表面圆整光滑为止。注意事项：a、必须每一层充分干燥后，才能包下一层。b、避免用单糖浆量过多，否则，易出现糖衣片露边，衣面层灰暗，印斑及衣层发软，膨胀现象。c、在包粉衣层前三层时，加滑石粉可快些，以免水份渗入片心，增加干燥难度。d、随着粉衣层的增加，加糖浆

16、量及滑石粉量应逐渐减少，切勿突增突减，否则会使粉衣层之间有明显有层次感和厚薄不一。e、掌握好锅温及片子温度，特别要注意冬天与夏天，一般控制在3550之间，温度低，难干燥；温度过高，干燥过快，会使片面凹凸不平，给上色层带来花斑。C、有色糖衣层：包完粉衣层的片子使其在锅中继续磨擦约30分钟，当表面光滑细腻时，停止加热和吹热风，量取一定量（约1000ml）温热有色糖浆成线状加入糖衣片里，并搅拌，使有色糖浆均匀地附着于糖衣片表面，待糖衣片大幅度翻滚时，开始加热，可吹热风，待糖衣片表面产生细腻的色霜后，即可包下一层，如此方法包1820层，使片面色泽均匀，无花斑为宜。随着有色糖衣层的增加，干燥温度应逐渐下

17、降（可吹冷风降温）有色糖浆颜色逐渐由浅加深直至用完，糖浆量逐渐减少。注意事项：a、必须层层干燥，方可包下一层，在包有色糖衣层前，应包1214层糖衣层，由于我们省略糖衣层，所以必须包足1820层有色层。b、有色糖浆的加入量应使糖衣片表面湿润，均匀分布为宜，不宜忽多忽少，并用手搅拌，防止粘连在一起。c、片床的温度不宜过高，一般不用吹热风，干燥速度过快，有色，糖浆不能均匀附着，易造成糖衣片表面色泽深浅不一。d、有色糖浆的温度可稍偏温热，冬天应加温，必要时应过滤，除去结晶的糖浆，以免造成花斑。e、操作时，应对有色糖浆的颜色进行配制，由浅至深加入，使糖衣片达到色泽鲜艳的目的。f、在最后一层操作时，锅体应

18、降至室温，必要时，可用湿毛巾擦锅体降温。D、打光：在加完最后一次有色糖浆后，当糖衣层快要干燥时，停止加热吹风，停止锅体转动，其间每隔23分钟翻转锅体（180度）一次，使剩余水分散发，一般需要30分钟左右。开动糖衣锅，使锅体转动，将预先称取好的川蜡粉分两次撒入糖衣片中，一般每锅55kg用川蜡粉100g左右，第一次撒入总量的三分之二，第二次撒入总量的三分之一，打光3040分钟，当糖衣片在锅体转动时发出有节律的唰唰响声，表面极光亮时，即可出锅，装入洁净的布袋里，贴上半成品标签，移置干燥室内干燥1224小时，即可分装。送入下道工序，填写好生产记录。10、分装工序操作：班组长根据生产指令到仓库根据生产用

19、量限额领取内包装材料，并对物料品名、规格核实无误后，置外清间仓库清除捆内包装材料的外包，送入内包材暂存间，开紫外灯消毒30分钟。并清理干净外清间。领取合格的糖衣片，按规定数量用片剂自动包装机按片剂自动分装机安全操作规程操作，进行分装成12片/袋。送入下道工序，填写好生产记录。11、外包装工序操作根据生产指令到仓库按生产用量限额领用整套外包装材料，并核对物料品名、规格，核实无误后，置外包装间。按规定的包装数量装合、装袋。将拴好包的中袋，按规定数量装入纸箱内，纸箱外表盖有产品批号、生产日期、有效期，经核实无误后，在纸箱1/4、3/4处打包，送于仓库待验区内，填写好产生记录。12、技术经济指标的计算

20、：（1）糖衣层重=糖衣片重（平均数）素片重（平均数） 糖衣层重（2）糖衣层重与素片重的比率 = ×100% 素片重 一次性合格总重量（3）糖衣片一次性合格率= ×100% 抽检总重量 优级品总重量（4）糖衣片优级品率= ×100% 抽检总重量 入库总量（万片）（5）成品率= ×100% 投料总量（万片） 溶质 溶 质（6）百分比浓度 = ×100% = ×100% 溶液 溶质+溶剂六、原辅料质量标准、检验方法、用量及贮藏1、原辅料质量标准、检验方法原辅料名称质量标准检验规程大黄ZL-ZB-065-2014ZL-JB-126-2014黄

21、芩ZL-ZB-066-2014ZL-JB-127-2014桔梗ZL-ZB-053-2014ZL-JB-114-2014甘草ZL-ZB-068-2014ZL-JB-129-2014石膏ZL-ZB-064-2014ZL-JB-125-2014 雄黄ZL-ZB-063-2014ZL-JB-124-2014冰片ZL-ZB-067-2014ZL-JB-128-2014人工牛黄ZL-ZB-062-2014ZL-JB-123-2014滑石粉ZL-ZB-119-2014ZL-JB-088-2014蔗糖ZL-ZB-110-2014ZL-JB-097-2014淀粉ZL-ZB-118-2014ZL-JB-175-2

22、014硬脂酸镁ZL-ZB-122-2014ZL-ZB-178-2014虫白蜡ZL-ZB-120-2014ZL-ZB-176-2014明胶ZL-ZB-121-2014ZL-JB-177-2014二甲硅油ZL-ZB-124-2014ZL-JB-180-20142、原辅料用量及贮藏见下表原辅料名称代号标准处方(g)300万片投料量（）贮 藏大黄200400置阴凉处，防潮，防蛀。黄芩150300置阴凉处，防潮，防蛀。桔梗100200置阴凉处，防潮，防蛀。甘草50100置阴凉处，防潮，防蛀。石膏200400置干燥处。 雄黄50100 置阴凉处，防潮。冰片2550置通风干燥处。人工牛黄510置阴凉处，防潮

23、。滑石粉396432置通风干燥处，防潮蔗糖324密封，置通风干燥处，防潮淀粉-银翘干膏折算密闭，置通风干燥处，防潮硬脂酸镁-2.88密闭，置通风干燥处，防潮虫白蜡-1.8密闭，置阴凉处明胶-6.0密封，置通风干燥处，防潮二甲硅油-30g密封，置通风干燥处，防潮色素-324g密封，置通风干燥处，防潮 七、中间产品、成品的质量标准及检查方法和质量控制要点1、中间产品的质量标准及检查方法1.1黄芩等四味药材提取的稠膏：（1）性状：为棕褐色的粘稠稠膏，味微苦。（2）比重：1.251.30（80热测）检查方法：按比重瓶法检测，应符合规定。1.2压片前干颗粒：1.2.1性状：本品为棕黄色的颗粒，有冰片香气

24、，味微苦、辛。1.2.2水份：3.05.0%。1.2.3鉴别：取本品，置显微镜下观察：草酸钙簇晶大，直径60-140µm，不规则碎块金黄色或橙黄色、有光泽。取本品0.23g，研细，进行微量升华，所得的白色升华物，加新配制的1%香草醛硫酸溶液1-2滴，液滴边缘显玫瑰红色。取本品0.46g，研细，加氯仿10ml，研磨，滤过，滤液蒸干，加乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述2种溶液各5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁烷醋酸乙酯醋酸甲醇（20:25:2:3）的上层溶液为展开剂，展开、

25、取出、晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105加热约10分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。取本品0.23g，研细，加甲醇21ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液10ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，加盐酸1ml，加热回流30分钟，放冷，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述3种溶液各4µl，分别点于同一以羧甲基纤维素

26、钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以石油醚（3060）甲酸乙酯甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的5个橙黄色荧光主斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点变为红色。取本品0.92g，研细，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，弃去乙醚，滤渣置水浴上挥尽乙醚，加甲醇30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，滴加盐酸调节pH值至23，加醋酸乙酯30ml提取，分取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取

27、黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述2种溶液各5µl，分别点于同一以含4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯丁酮甲酸水（5：3：1：1）为展开剂，展开、取出、晾干，喷以1%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。1.3素片：1.3.1性状：本品为棕黄色片，片面圆滑，色泽均匀，无缺损，裂片，麻面，有冰片香气，味微苦、辛。1.3.2检查：崩解时限不得超过30分钟。检查方法：按药典附录的崩解时限项下进行检验，应符合规定。片重差异：±7.5%检查方法：按

28、药典附录的片重差异项下进行检验，应符合规定。硬度：取本品于1米高处，自由落于光滑松木板面上，不得产生裂片，边角缺损等。1.4糖衣片：1.4.1性状：本品为黄色糖衣片，片面圆滑光洁，色泽一致，无花斑、麻点，除去糖衣后，为棕黄色，有冰片香气，味微苦、辛。检查方法：以每锅片抽取3次，每次100片，有缺陷的片不能超过3片（三次如有二次不合格，则判为不合格）1.4.2崩解时限：55分钟检查方法：按药典附录的崩解时限项下进行检验，应符合规定。2、成品质量标准及检验方法2.1性状：本品为黄色糖衣片，除去糖衣后，显棕黄色；有冰片香气，味微苦、辛。2.2鉴别：取本品置显微镜下观察，草酸钙簇晶大，直径60-144

29、nm，不规则碎块金黄色或橙黄色、有光泽。取本品1片，研细，进行微量升华，所得的白色升华物，加新配制的1%香草醛硫酸溶液1-2滴，液滴边缘显玫瑰红色。取本品2片，研细，加氯仿10ml，研磨，滤过，滤液蒸干，加乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液除去糖衣，另取胆酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述2种溶液各5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷醋酸乙酯醋酸甲醇（20:25:2:3）的上层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105加热约10分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置

30、上，显相同颜色的荧光斑点。取本品1片，研细，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液10ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，加盐酸1ml，加热回流30分钟，放冷，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述3种溶液各4l，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以石油醚（3060）甲酸乙酯甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开、取出、晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供

31、试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的5个橙黄色荧光主斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点变为红色。取本品4片，研细，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，弃去乙醚，滤渣置水浴上挥尽乙醚，加甲醇30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，滴加盐酸调节pH值至23，加醋酸乙酯30ml提取，分取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述2种溶液各5l，分别点于同一以含4%醋酸钠的羧甲基纤维

32、素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯丁酮甲酸水（5：3：1：1）为展开剂，展开、取出、晾干，喷以1%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。2.3含量测定：照高效液相色谱法（附录D）测定。 色谱条件与适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇水磷酸（45：55：0.2）为流动相；检测波长为315mm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。 对照品溶液的制备：精密称取在60减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含30g的 溶液，即得。 供试品溶液的制备：取本品20片（包衣片除去包衣），精密称定，研细，混匀，取约1g，精密称定，加

33、70%乙醇30ml，超声处理20分钟，放冷，滤过，滤液置50ml量瓶中，用少量70%乙醇分次洗涤容器和残渣，洗液滤入同一量瓶中，加70%乙醇至刻度，摇匀，即得。 测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，即得。 本品每片含黄芩以黄芩苷（C21H18O11）计，小片不得少于0.5mg。 2.4检查 2.4.1崩解时限：55分钟检查方法：按药典附录的崩解时限（附录A）项下进行检验，应符合规定。2.4.2糖衣片外观：片面完整，平滑，光洁，色泽均匀，无花斑异色斑点，边角损缺，裂片，无畸形片。检查方法：以每锅片抽取3次，每次100片，有缺陷的片不能超过3片（三

34、次如有二次不合格，则判为不合格）2.4.3其它：如封口，装量等，应符合规定。2.5微生物检查：2.5.2标准： 细菌数：10000个/g，霉菌数：500个/g，大肠杆菌、活螨及螨卵均不得检出。2.5.2检查方法：按中国药典微生物限度检查法（附录C）检验，应符合规定。3、质量控制要点工 序质量控制点质量控制项目频 次指标粉 碎原辅料异物每批无异物粉碎过筛细度、异物每批全部通过80目筛配 料投 料品种、数量1次/班准确制 粒颗 粒粘合剂浓度1次/批.班粘合剂浓度10%、筛网14目筛网烘 干烘 箱温度、清洁度随时/班温度80沸腾干燥温度、滤袋完好、清洁度、颗粒水份水份35%压 片片 子平均片重定时片

35、重差异15分钟/次±7。5%硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班符合规定外观随时/班符合规定含量、均匀度每批符合规定包 衣包衣片外观随时/班符合规定崩解时限1次/班符合规定包 装在包装品装量、封口随时/班符合规定装 袋数量、封口随时/班符合规定装 箱数量、装箱单、印刷内容每 箱符合规定八、需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求类别序号名 称主要验证内容设备1高速混合制粒机搅拌浆、制粒刀转速、粒度分布调整2沸腾干燥机送风温度、风量调整、袋滤器效果、干燥均匀性、干燥效率3热网循环烘箱温度、热分布均匀性、风量及送排风4V型混合器转速、片流、混合均匀性5高速压片机压力、转速、充填量及压力

36、调整、片重及片差变化、强度、厚度、脆碎度检查6高效包衣机喷雾压力与粒度进排风温度及风量、真空度、转速7片剂自动分装机速度、数片精确度、热封温度工艺1设备、容器清洗残留量2产品工艺制粒干燥、压片、总混、包衣工序制订验证项目及指标3混合器混合工艺对产品的装量、混合时间九、包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期（一）、机装包装袋质量标准：1、材质：为无毒的聚丙乙稀复合膜、洁净、无异味，版面端正，颜色一致。2、规格：120mm×0.45mm。厚度误差：±5%。3、卫生学标准：细菌总数20个/袋；霉菌总数10个/袋；不得检出大肠杆菌，活螨及螨卵。（4）文字说明应包括以

37、下内容：正面：品名：牛黄解毒片注册商标：忠宁牌包装规格：12片/袋批准文号：国药准字Z45021047厂名：广西忠宁制药有限公司背面：主要成份：牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草。功能与主治：清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。用法与用量：口服，一次3片，一日2-3次。规格：小片，每片含黄芩苷不得少于0.5mg。注意：孕妇禁用。贮藏：密封（二）、中塑料袋质量标准： （1）材质：为无毒的聚丙乙烯，复合膜。（2）结构：长方形袋，前后两面印有文字说明及图案。（3）规格：长×宽×厚=18.3cm×14.5cm×0.7mm差

38、异分别为：长±0.2cm；宽±0.2cm；厚±0.005mm。（4）质量：膜面应平整、光滑，不允许有划伤、烫伤气泡；印刷的图案、颜色及印字清晰，套印位置正确；熔合线应均匀、密封、无破损、无气泡。（5）文字说明应包括以下内容：品名：牛黄解毒片。注册商标：忠宁牌。包装规格：12片/袋×30包批准文号：国药准字Z45021047厂名：广西忠宁制药有限公司电话：（0771）4503388 传真：（0771）4503388背面：主要成份：牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草。用法与用量：口服，一次3片，一日2-3次【规格】小片，每片含黄芩苷不得少于0.5

39、mg。功能与主治：清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。注意：孕妇禁用。贮藏：密封产品批号：生产日期：有效期：（三）纸箱的质量要求：（1）材质：中间为瓦棱的五层纸板。双挂中强。（2）质量标准：坚实坚固，5层空箱抗压强度150kg，水份10%，油面光亮，印字和图案清晰准确。折迭处柔韧，箱子四周摺折保证内折90度，外折180度，各三次无折裂，无污染或发霉，箱厚不低于5mm。（3）规格：长46cm×宽32.5cm×高31.5cm（4）、文字说明应包括以下内容：A、C面：品名：牛黄解毒片 Niu huang jie du Pian注册商标：忠宁牌批准文号：

40、国药准字Z45021047厂名：广西忠宁制药有限公司地址：广西南宁市大沙田经济开发区金象大道97号电话传真邮编：530219B、D面：小心轻放，向上，怕热，怕湿。体积：46cm×32.5cm×31.5cm包装规格：12片×30袋×100包重量： kg生产日期：产品批号：有效期：至 年 月贮藏：密封。(四)、说明书牛黄解毒片说明书忠宁牌商标【药品名称】品名：牛黄解毒片汉语拼音：Niuhuang Jiedu Pian【成份】牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草。【性状】本品为黄色糖衣片，除去糖

41、衣后，显棕黄色；有冰片香气，味微苦、辛。【功能主治】清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。【用法与用量】口服，一次3片，一日2-3次。注意：孕妇禁用。【规格】小片，每片含黄芩苷不得少于0.5mg。【贮藏】密封【包装】复合膜袋，每袋装12片。【有效期】二年。【批准文号】国药准字Z45021047【生产企业】广西忠宁制药有限公司地址：广西南宁市大沙田经济开发区金象大道97号 邮编：530219电话传真十、原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法（一）原辅料消耗定额： 定额（净药材） 损耗率 消耗

42、定额1、大黄细粉：400kg/300万片 5% 1.3kg/万片2、牛黄：10kg/300万片 0% 0.03kg/万片3、雄黄细粉：100kg/300万片 3% 0.33kg/万片4、冰片：50.5kg/300万片 1% 0.168kg/万片5、黄芩：300kg/300万片 5% 1kg/万片6、桔梗：200kg/300万片 3% 0.66kg/万片7、甘草：100kg/300万片 5% 0.33kg/万片8、石膏：400kg/300万片 2% 1.33kg/万片9、白糖：300kg300万片 1% 1kg/万片10、滑石粉：300kg300万片 1% 1kg/万11、色素：1.35kg（二）包装材料消耗定额1、纸箱：100个/100件成品2、机装薄膜袋：0.35g/小袋3、中袋：1001个/1000包成品4、筛网：14目0.001米/万片，8目0.004米/万片（三）物料平衡：1、制剂生产必须按处方量100%投料。2、物料平衡指标牛黄解毒浸膏收率为2030%之间。干颗粒收率为95%100%。成品收率为98102%。3、计算方式： 粉碎后重量物料粉碎率= ×100% 粉碎前重量 实际产量成品率=