注射辅料毒性数据

1、李博士提供的毒性试验常用配方：Table 2: Vehicles for the administration of DS in animals. Vehicles are arranged so that the hydrophilic ones are at the top and the most lipophilic ones at the bottom of the table. VehiclesTo have “on the bench”RoutesHumanUseRemarks: Hydroxypropyl cellulose (Klucel HF) or Methylcellu

2、lose, up to 1% (w/w) in waterOrally (as a suspension medium)YesFor po suspensions of insoluble cpd. Addition of Tween 80 (2% of final conc.) possible. Prepare it freshly or store it sterilised by heat (121°C/15 minutes)Physiological saline solution (NaCl 0.9% (w/w) in water)Orally,parenterallyY

3、esFor hydrophilic cpd. Issue: salting out of DS. Acidic buffer:D-Tartaric acid in water, down to final pH of 3-4;is an alternative to HCl, 0.1NOrally,parenterallyYesFor basic hydrophilic cpd. Mix cpd and acid in 1:1.5 molar ratio and dissolve in water. Addition of small amount of Ethanol possible (s

4、ee below). Basic buffer1 M Tris pH 8.8 15 %Water 85 % (w/w)Is an alternative to NaOH 0.1NOrally,parenterallyYesFor acidic hydrophilic cpd. It might be necessary to dissolve cpd first in a concentrated Tris solution and further dilute it. Increasingly lipophilic Ethanol 94% Orally,parenterallyYesFor

5、lipophilic cpd up to 20% (w/w). Check for solvent effects, dilute with water or saline. PEG 300 neat or diluted with water.Orally,parenterallyYesWidely used solvent for lipophilic cpd. Has an antiinflammatory potential! Tween 80, up to 20% (w/w), (= Polysorbate 80)Orally (20%, w/w),Parenterally (2%,

6、 w/w)YesSurfactant for dissolving lipophilic cpd. Dilute with water or saline. Widely used wetting agent and surfactant. Has an immuno-suppressive potential. To be prepared freshly. Pluronic F68 (Poloxamer 188)Orally and parenterally (5% (w/w)YesSurfactant for dissolving lipophilic cpd. Of spe As a

7、“matrix” for solid dispersions see special chapter in this document. Solid dispersions always need to be further formulated.Cremophor EL (650 mg) plus Ethanol 94% ad 1 ml (965 mg)Orally,Parenterally after dilution, micellar based systemYes, parenteralIn house supply. Dissolve cpd in vehicle, dilute

8、with saline / 5% glucose. Dilution for mice /rats 1:3（相当于5%Cremophor EL,15% Ethanol） for monkeys > 1:20: Toxic in dogs! Interferences with LC-MS have been noted.SpeciesWeight (kg)Blood volume(ml)Administration Volumes (ml/kg except *ml/site) (values in () are max. values)posc*multiple sites pos-s

9、ibleipim*iv bolusiv slow in-jectioniv in-fusion rate ml/kg/h over 24hid*multiple sites pos- sibleMouse0.0251.810 (20) 5(0.5) 10 (10) 0.05(0.05) 5(3)2540.05Rat0.251610 (10) 5 (1)10 (25) 0.1(0.1) 5(3)2020.05Rabbit422410 (5) 1(1.5) 4 (10)0.25(2) 2(3)1010.1Hamster0.053.520(10)5(0.5)10(25)0.1(0.1)5(3)-Gu

10、inea Pig0.32120(5)5(1)5(30)0.1 (0.5) 1(3)-Dog10850 5 1 1 0.25 2.5520.1Macaque (Cynomolgus)5325 5 0.5 - 0.25 2-0.1Marmoset0.352510 - 0.25 2.510-0.05Baboon 251750102-0.52.5-Minipig15975 5 1 1 0.25 2.5510.1Humans50(FDA value)3500 (f)3900(m)2502-3No!3502.5 L/24hMinimally 100ml/h-VehiclesTo have “on the

11、bench”RoutesHumanUseRemarks: More information can be obtained in the extended excipient list including ordering numbers (see Annex ).Miglyol 812 (mid chain triglyceride（中链甘油三脂） of caprylic/capronic acid)Orally, parenterally but not i.v.YesFor oily and/or oil containing solutions and suspensions. Ora

12、lly administered oils have the disadvantage to slow down the depletion of the stomach and therefore to influence Tmax and Cmax (to be carefully evaluated) 可注射表面活性剂1、 泊洛沙姆188（F68）：可用作静脉注射脂肪乳的乳化剂。安全性：泊洛沙姆被用于一系列的口服、注射和局部用药物制剂，通常被认为无毒、无刺激性，它在体内不被代谢。LD50（小鼠，IV）：1g/kgLD50（小鼠，SC）：5.5g/kgLD 50（大鼠，IV）：7.5g/k

13、g推荐浓度：5%(w/w)（依据见上表）法规：被收载于FDA非活性成分指南用于静脉注射剂，吸入、眼用制剂，口服散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、局部用制剂，英国许可用于非注射和注射用制剂。2、 聚山梨酯80（吐温80）安全性：聚山梨酯广泛用于化妆品、食品以及口服、非胃肠道和局部给药的制剂，通常认为是无毒、无刺激性材料。聚山梨酯80：静注毒性中等、胃肠道摄取毒性中等。对眼有刺激性。为实验性致癌物，对生殖有影响。有致突变的报道。LD50（小鼠，IP）：7.6g/kgLD50（小鼠，IV）：4.5g/kgLD 50（大鼠，IP）：6.8g/kgLD50（大鼠，IV）：1.8g/kg推荐浓度：2%(w/w

14、)（依据见上表）法规：聚山梨酯80收载入FDA非活性成分指南，用于肌注、静注，口服，局部、直肠，阴道用制剂中，英国准许在注射和非注射用制剂中使用。3、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物安全性： 聚氧乙烯蓖麻油衍生物应用于口服、局部和注射等各种给药途径，在动物体中的急性和慢性毒性试验表明其基本上无毒、无刺激性。但在人体和动物上静注本产品有较严重的致敏性。聚氧乙烯35蓖麻油（Cremophor EL）已作为地西泮、丙泮尼地等专利注射剂的溶剂；LD50（狗，IV）：0.64g/kgLD50（小鼠，IV）：2.5g/kg推荐浓度：5%(w/w)（依据见上表）法规：已收载入FDA非活性组分指南用于静脉注射和眼用溶液

15、，在英国准许用在注射制剂。4、 Solutol HS 15（Polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate）BASF新辅料应用：用于制备维生素A、D、E、K以及其余脂溶性活性成分如：咪康唑、丙泮尼地、阿法多龙、阿法沙龙的非肠道给药溶液。例： 维生素A 棕榈酸酯170万IU/g 8.3g Solutol HS 15 25.0g 水 定容至100ml安全性：LD50（小鼠，IP） 8.74g/kgLD50（小鼠，IV） 3.16g/kgLD50（狗，IV） 3.1g/kgLD50（兔，IV）>1.0g<1.4g/kgLD50（大鼠，IV）>1

16、.0g<1.47g/kg静脉注射后组胺释放较Cremophor EL低。5、 卵磷脂安全性：卵磷脂在肌内注射剂、静脉注射剂和非肠道营养制剂、乳膏剂及软膏剂等外用制剂中常用作分散剂、乳化剂和增溶剂。卵磷脂中包含许多非确定物质；在注射和局部用制剂中使用非纯化的卵磷脂时需特别注意，因其可能与药物或辅料发生相互作用。非纯化的卵磷脂在制剂中往往具有更大的潜在刺激性。卵磷脂是细胞膜的组成部分，因此是日常食物中正常成分，具有较高的生物相容性。推荐浓度：静脉注射剂：0.3-2.3%（药用辅料手册）稳定性： 受热时易氧化变黑降解，极端PH下降解，具有吸湿和微生物降解性。液态或蜡状的卵磷脂在室温或以上时降解

17、，10以下会引起分离。应密闭避光保存。法规： 在FDA非活性成分指南中收载用于吸入剂，IM或IV注射剂，口服胶囊、片剂，直肠、外用、阴道制剂。英国在肠道和非胃肠道制剂中均允许使用。可注射非水溶剂1、 乙醇安全性：乙醇和乙醇水溶液广泛应用于各种药物处方和化妆品以及饮料中。目前已有含50%乙醇（乙醇95%或96%（V/V）的注射剂产品，但此浓度注射会引起肌肉疼痛，最好使用5-10%的较低浓度。LD50（小鼠，IP）：0.93g/kgLD50（小鼠，IV）：1.97g/kgLD50（小鼠，SC）：8.29g/kgLD50（大鼠，IP）：3.75g/kgLD50（大鼠，IV）：1.44g/kg推荐浓度

18、：5-10%（药用辅料手册），李博士推荐：20%法规：本品已收入FDA非活性组分指南，可用于皮肤用制剂，吸入剂，肌内注射和静脉注射剂，鼻用眼用制剂，口服固体、混悬、溶液剂，直肠用、局部用及透皮吸收制剂，在英国已许可用于注射剂和非注射剂产品。2、 丙二醇安全性：丙二醇广泛用于注射用和非注射用药物制剂的溶剂，提取溶剂和防腐剂，是比甘油更好的溶剂。能溶解各种物质如皮质类固醇、苯酚、磺胺类药物、巴比妥酸盐、维生素A和D、大部分生物碱和许多局麻药。WHO根据代谢和毒理实验数据，将丙二醇的日摄取量定为25mg/kg体重。含有35%丙二醇的处方能致溶血。动物实验表明，丙二醇不具有致畸和致突变作用。LD50（小鼠，IP）：9.72g/kgLD50（小鼠，IV）：6.63g/kgLD50（小鼠，SC）：17.34g/kgLD50（大鼠，IM）：0.01g/kgLD50（大鼠，IP）：6.66g/kgLD50（大鼠，IV）：6.42g/kgLD50（大鼠，SC）：22.5g/kg稳定性： 低温时在密闭容器中稳定，高温敞开放容易氧化。丙二醇同95%乙醇或水混合时具有化学稳定性，水溶液可采用热压灭菌。推荐浓度：注射用制剂10-60%法规：已载入FDA非活性组分指南中，用于牙用制剂，肌内注射剂和静脉注射剂，吸入剂，眼用制剂，