新药人体耐受性试验须注意事项文档资料

1、biotell consulting co., ltd2021/4/60浅谈新药浅谈新药人体耐受性试验人体耐受性试验须关注的事项须关注的事项biotell consulting co., ltd2021/4/61biotell consulting co., ltd2021/4/62期临床试验期临床试验设计与实施设计与实施研究的内容研究的内容&人体耐受性试验人体耐受性试验 (tolerance trial)&人体药代动力学试验人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)biotell consulting co., ltd2021/4/63首次观察人体对

2、新药的耐受程度；biotell consulting co., ltd2021/4/64 biotell consulting co., ltd2021/4/65biotell consulting co., ltd2021/4/66biotell consulting co., ltd2021/4/67biotell consulting co., ltd2021/4/68 biotell consulting co., ltd2021/4/69当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；biotell consulting c

3、o., ltd2021/4/610biotell consulting co., ltd2021/4/611 伦理问题和药厂负担biotell consulting co., ltd2021/4/612biotell consulting co., ltd2021/4/613m有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量；m有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；m同类药临床治疗量的1/10。biotell consulting co., ltd2021/4/614v改良blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验两种动物急毒试验 ld5

4、0ld50的的1/6001/600 两种动物长毒的有毒量的两种动物长毒的有毒量的1/601/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案vdollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的1/50-1/1001/50-1/100v改良fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒小鼠急毒ld10ld10的的1/1001/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的1/40-1/301/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值biotell consulting co., ltd2021/4/615noael(no observed adve

5、rse effect level)： 相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量换算系数： 依据体表面积标准化依据体表面积标准化(mg/m2)(mg/m2)在不同种属间的比例在不同种属间的比例hed (human equivalent dose)：成人等效剂量的成人等效剂量的1/101/10mrsd(maximum recommended starting dose)： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量sf(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩根据动物慢性毒性试验得到的无作用

6、剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。安全系数。 将noaelnoael乘以标准系数等于hedhed，再根据科学判断,从最合适动物得到的hedhed除以sfsf得出mrsdmrsdbiotell consulting co., ltd2021/4/616 ?biotell consulting co., ltd2021/4/617?biotell consulting co., ltd2021/4/618biotell consulting co., ltd2021/4/619z同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最

7、大剂量；z动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/101/10；z动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/21/5-1/2；z最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；biotell consulting co., ltd2021/4/620biotell consulting co., ltd2021/4/621 ！biotell consulting co., ltd2021/4/622剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等）半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 biotell consult

8、ing co., ltd2021/4/623不良反应的程度可按下列标准划分轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘应处理。如呕吐，哮喘重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。处理或抢救。biotell consulting co., ltd2021/4/624也可参照预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则：四级分级标准四级分级标准试验有1/

9、2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。biotell consulting co., ltd2021/4/625细胞毒类抗肿瘤药：多采用多采用whowho急性或亚急性毒性分级标急性或亚急性毒性分级标准准剂量限制性毒性-dlt：按按whowho的分级标准：受试者接受治疗的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应的毒性反应细胞毒类药物试验：有有1/31/3受试者发生受试者发生dltdlt此剂量的前一此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（剂量视为最大耐受剂量（mtdmtd）biotell consulting co., lt

10、d2021/4/626biotell consulting co., ltd2021/4/627biotell consulting co., ltd2021/4/628。biotell consulting co., ltd2021/4/629biotell consulting co., ltd2021/4/630biotell consulting co., ltd2021/4/631fibonaccifibonaccibiotell consulting co., ltd2021/4/632 fibonacci 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。 即+100%， +67%， +50

11、%，+30%+35%，以后均按 +1/3 递增 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用biotell consulting co., ltd2021/4/633biotell consulting co., ltd2021/4/634biotell consulting co., ltd2021/4/635biotell consulting co., ltd2021/4/636biotell consulting co., ltd2021/4/637?biotell consulting co., ltd2021/4/638biotell consulting co., ltd2021/4/639应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予