新诊断癫痫的治疗问题-北大一院吴逊教授

1、2021-10-291吴逊吴逊 教授教授北京大学第一医院北京大学第一医院2Treatment is almost always justified when a diagnosis of epilepsy has been made. French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.一旦做出癫痫的诊断，几乎均应治疗3癫痫定义的变化:使癫痫的诊断复杂化 Hughlings Jackson （19世纪）：“灰质偶然、突发、过度的、迅速和限局性发放”（the occasional, sudden, excessive, rapid and loc

2、al discharge of grey metter) 现代的定义（Hart and Sander, 2008）：“神经元过度地及不可控制发放的一过性爆发，导致多次癫痫样发作（epileptic seigures s)，可由多种的病因引起。”4癫痫定义的变化 ILAE（2005）：“癫痫是一种脑部疾病，其特点是脑部有持续存在的癫痫反复发作的易感性，以及由于这种疾病引起的神经生化、认知、心理和社会后果，癫痫的确定至少有一次癫痫发作。” French and Pedley （2008）：“至少有两次发作（seizure），发作前没有其他疾病或情境诱因。” French JA, Pedley TA

3、. N Engl J Med 2008;359:166-76.5ILAE 1989年分类4. 特殊癫痫综合征热性惊厥单次发作或单次癫痫状态仅发生于急性代谢或中毒事件的发作，如酒精中毒，药物，子痫，非酮性高甘氨酰血症 有癫痫发作但不需诊断为癫痫的情况 良性新生儿惊厥 高热惊厥 反射性发作 酒精戒断性发作 药物或其他化学物质诱发的发作 外伤即可获早发性发作 单次发作或单次簇性发作 极少的发作ILAE 2001年分类的建议癫痫的分类6详细的病史是诊断癫痫的重要因素，应特别注意对发作细节的描述，不应被家属“抽风”一词的误导。详细的既往病史常可提供病因诊断的线索。French JA, Pedley TA

4、. N Engl J Med 2008;359:166-76.癫痫的诊断7鉴别诊断需与代谢异常、中毒及感染性疾病相鉴别需与代谢异常、中毒及感染性疾病相鉴别其它类似癫痫发作的情况：其它类似癫痫发作的情况：诊断诊断重要的临床特征重要的临床特征通气过度通气过度焦虑和过度通气的表现，常有口周发绀，有手指感觉异常和手足抽搐，可能有明显的环境焦虑和过度通气的表现，常有口周发绀，有手指感觉异常和手足抽搐，可能有明显的环境诱因诱因偏头痛偏头痛神经系统症状的进展缓慢。视觉症状突出。基底动脉型偏头痛有不寻常的表现，包括意识神经系统症状的进展缓慢。视觉症状突出。基底动脉型偏头痛有不寻常的表现，包括意识障碍、木僵、双

5、侧盲等障碍、木僵、双侧盲等惊恐发作惊恐发作突然出现强烈的害怕或恐惧感，常有濒死或窒息感，有明显的自主神经症状（如心动过速、突然出现强烈的害怕或恐惧感，常有濒死或窒息感，有明显的自主神经症状（如心动过速、出汗、恶心），比典型的癫痫发作持续时间长（出汗、恶心），比典型的癫痫发作持续时间长（5-305-30分钟），无意识丧失分钟），无意识丧失心因性发作心因性发作精神病史，发作时患者常一动不动，开始时双目紧闭，常有眼睛扑动和用力闭眼，经常出精神病史，发作时患者常一动不动，开始时双目紧闭，常有眼睛扑动和用力闭眼，经常出现不同步的肢体甩动和髋部摆动，尿失禁不常见，对治疗无反应现不同步的肢体甩动和髋部摆动，

6、尿失禁不常见，对治疗无反应晕厥晕厥通畅可找到导致晕厥的环境因素，有眩晕等前驱症状，但没有发作先兆或单侧症状，有短通畅可找到导致晕厥的环境因素，有眩晕等前驱症状，但没有发作先兆或单侧症状，有短暂意识丧失（暂意识丧失（2012001200mg/dmg/d时生时生物利用度降低物利用度降低普加巴林普加巴林（LyricaLyrica）75-150mg,75-150mg,每每周增量周增量75-75-150150mgmg150-300150-300未确未确定定疲劳、头晕、共济疲劳、头晕、共济失调、复视、体重失调、复视、体重增加、水肿增加、水肿尚无报道尚无报道属于属于V V类控制药类控制药品品噻加宾噻加宾(

7、(Gabitri)Gabitri)4mg,4mg,每周增量每周增量4 4mgmg16-3616-36无应无应用价用价值值疲劳、头晕、共济疲劳、头晕、共济失调、思睡、神经失调、思睡、神经质、虚弱无力质、虚弱无力棘波癫痫持续状棘波癫痫持续状态态唑尼沙胺唑尼沙胺( (Zonegran)Zonegran)50mg,50mg,每周增每周增量量5050mgmg100-200100-20010-4010-40困倦、共济失调、困倦、共济失调、注意力难以集中、注意力难以集中、易激惹、厌食、体易激惹、厌食、体重下降、恶心、呕重下降、恶心、呕吐、头痛、排汗困吐、头痛、排汗困难难( (多见于儿童多见于儿童) )再生障

8、碍性贫血再生障碍性贫血, ,肾结石肾结石( (发生率发生率0.2%-4.0%0.2%-4.0%),),皮疹皮疹( (发生率发生率1%-2%1%-2%) )， Stevens-JohnsonStevens-Johnson综合症或中毒性综合症或中毒性表皮坏死溶解症表皮坏死溶解症( (罕见罕见) )，热射病，热射病( (罕见罕见) )French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.25抗癫痫药物间的药物相互作用药代动力学DrugDrugPHTPHTCBZCBZVPAVPAPBPBCLBCLBLTGLTGTGBTGBFEBFEBTPMTPMPHTP

9、HTCBZCBZ epo epo 总总/游离游离或或(罕见罕见) )CBZCBZ或或或或N-0-N-0-CLBCLBVPAVPA总总,游离游离epo epo PBPB或或CBZCBZ epoepoCLBCLB(罕见罕见) )(罕见罕见) )LTGLTGUKUKUKUKUKUKUKUKTGBTGBUKUKUKUKUKUKUKUKUKUKFBMFBM或或或或UKUKUKUKTPMTPMUKUKUKUKUKUKUKUKOXBZOXBZUKUKUKUKUKUKUKUKUKUKUKUKUKUK引自引自Gbermann 有修订有修订26药效学相互作用（动物实验）药物药物药效学相互作用药效学相互作用抗癫痫作

10、用抗癫痫作用神经毒性神经毒性PHT+PBPHT+PB相加相加弱相加弱相加PHT+CBZPHT+CBZ相加相加相加相加CBZ+PBCBZ+PB相加相加相加相加VPA+PBVPA+PB相加相加相加相加VPA+ESMVPA+ESM相加相加弱相加弱相加VPA+CBZVPA+CBZ相加相加弱相加弱相加VPA+PHTVPA+PHT强相加强相加相加相加VPA+CZPVPA+CZP强相加强相加强相加强相加ESM+CZPESM+CZP强相加强相加强相加强相加CBZ+CBZ-ECBZ+CBZ-E相加相加相加相加PRM+PBPRM+PB强相加强相加弱相加弱相加引自引自Gberman，有修订有修订27常用药物与常用抗

11、癫痫药物的药物相互作用PHTPHTCBZCBZVPAVPAPBPB异搏定异搏定红霉素红霉素异烟肼异烟肼氟苯氧丙胺氟苯氧丙胺甲氰米胍甲氰米胍地塞米松地塞米松利福平利福平抗酸剂抗酸剂水杨酸水杨酸游离游离引自引自Gberman，有修订有修订28AEDs对其他药物的影响药物类型药物类型使用苯妥英、苯巴比妥和卡马西平时，清使用苯妥英、苯巴比妥和卡马西平时，清除率增加除率增加( (需要较大剂量的需要较大剂量的) )药物药物使用丙戊酸时，清除率下降使用丙戊酸时，清除率下降( (并需要降低剂量并需要降低剂量) )的药物的药物心脏科药物心脏科药物美西律、奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔、美美西律、奎尼丁、胺碘酮、普萘洛

12、尔、美托洛尔、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、托洛尔、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、地高辛、洛伐他汀、辛伐他汀、双香豆素、地高辛、洛伐他汀、辛伐他汀、双香豆素、华法林华法林尼莫地平尼莫地平精神科药物精神科药物阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、西酞普兰、帕罗西汀、氯米帕明、西酞普兰、帕罗西汀、BuproprionBuproprion、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平奥氮平、利培酮、喹硫平阿米替林、去甲替林、氯米帕阿米替林、去甲替林、氯米帕明、帕罗西汀明、帕罗西汀抗肿瘤药物抗肿瘤药物环磷酰胺、白消安、依托泊

13、昔、甲氨蝶呤、环磷酰胺、白消安、依托泊昔、甲氨蝶呤、替尼泊昔、部分长春花碱类药物替尼泊昔、部分长春花碱类药物抗感染药物抗感染药物吡喹酮、阿苯达唑、多西环素、奈韦拉平、吡喹酮、阿苯达唑、多西环素、奈韦拉平、依非韦伦、地拉韦啶、茚地那韦、利托那依非韦伦、地拉韦啶、茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦韦、沙奎那韦齐多夫定，可能还有其他药物齐多夫定，可能还有其他药物其他其他环孢素、他克莫司、地西泮、阿普唑仑、环孢素、他克莫司、地西泮、阿普唑仑、泼尼松、口服避孕药、茶碱、美沙酮泼尼松、口服避孕药、茶碱、美沙酮劳拉西泮、地西泮劳拉西泮、地西泮与抗癫痫药物合用时，清除率上升或下降的常用药与抗癫痫药物合用时，清除率上

14、升或下降的常用药French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.29药物药物患者群患者群其它考虑其它考虑女性女性有并存症的患者有并存症的患者老年患者老年患者有全身性有全身性（肌阵挛（肌阵挛或失神性或失神性发作的患发作的患者）者）伴有发育伴有发育迟缓或全迟缓或全身性癫痫身性癫痫发作症状发作症状的患者的患者苯妥英苯妥英与口服避孕药的与口服避孕药的相互作用。如果相互作用。如果在妊娠期服用，在妊娠期服用，后代发生胎儿抗后代发生胎儿抗癫痫药综合征的癫痫药综合征的危险增加（包括危险增加（包括眼距过宽、内眦眼距过宽、内眦赘皮和较高的严赘皮和较高的严重畸形

15、危险）重畸形危险）酶的诱导作用有可能导致酶的诱导作用有可能导致与其他药物间的相互作用。与其他药物间的相互作用。慎用于有肝脏疾病的患者。慎用于有肝脏疾病的患者。使使T4T4和游离和游离T4T4水平降低。水平降低。有可能加重心脏传导阻滞有可能加重心脏传导阻滞或心律失常。有可能掩盖或心律失常。有可能掩盖糖尿病患者低血糖的症状。糖尿病患者低血糖的症状。可能导致低血压。可能导致低血压。有时耐受有时耐受性欠佳。性欠佳。易导致非易导致非线性药代线性药代动力学动力学降低骨密度、增降低骨密度、增加牙龈增生、多加牙龈增生、多毛症、面容粗糙、毛症、面容粗糙、淋巴结增大的危淋巴结增大的危险。相对廉价险。相对廉价苯巴比

16、苯巴比妥妥与口服避孕药的与口服避孕药的相互作用。可能相互作用。可能有致畸作用有致畸作用酶的诱导作用可导致与其酶的诱导作用可导致与其他药的相互作用。慎用于他药的相互作用。慎用于有肝脏疾病的患者，肾功有肝脏疾病的患者，肾功能障碍患者需要减量能障碍患者需要减量有造成认有造成认知功能障知功能障碍的危险碍的危险增加行为增加行为异常的危异常的危险险撤药时惊厥有可撤药时惊厥有可能加重，有可能能加重，有可能导致儿童多动。导致儿童多动。是最廉价的抗惊是最廉价的抗惊厥药厥药丙戊酸丙戊酸盐、丙盐、丙戊酸、戊酸、双丙戊双丙戊酸钠酸钠可能出现可能出现PCOPCO综综合征，有致畸性，合征，有致畸性，如果在妊娠期间如果在妊

17、娠期间服用，后代的智服用，后代的智能水平下降能水平下降酶的诱导作用可导致与其酶的诱导作用可导致与其他药的相互作用。慎用于他药的相互作用。慎用于有肝脏疾病和出血倾向的有肝脏疾病和出血倾向的患者，可导致胰腺炎患者，可导致胰腺炎体重增加，脱发体重增加，脱发影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（一）30影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（二）药物药物患者群患者群其它考虑其它考虑女性女性有并存症的患者有并存症的患者老年患老年患者者有全身性有全身性（肌阵挛（肌阵挛或失神发或失神发作的患者）作的患者）伴有发育迟缓伴有发育迟缓或全身性癫痫或全身性癫痫发作症状的患发作症状的患者者托吡酯托吡酯剂量剂量200mg200mg时

18、与口服避时与口服避孕药相互作孕药相互作用用肾结石，有可能导致代谢性肾结石，有可能导致代谢性酸中毒。肾功能障碍患者需酸中毒。肾功能障碍患者需减量。减量。有可能有可能需要减需要减量量体重下降，偶体重下降，偶有排汗障碍或有排汗障碍或体温升高体温升高拉莫三嗪拉莫三嗪妊娠期或合妊娠期或合用口服避孕用口服避孕药时，血药药时，血药浓度降低。浓度降低。有新生儿唇、有新生儿唇、腭裂的报告腭裂的报告已知对抗癫痫药过敏者应慎已知对抗癫痫药过敏者应慎用。肝病患者也许需要减量用。肝病患者也许需要减量有可能加有可能加重肌阵挛重肌阵挛有可能加重肌有可能加重肌阵挛阵挛左乙拉西左乙拉西坦坦有肾功能障碍的患者应减量有肾功能障碍的

19、患者应减量需要减需要减量量行为问题。慎行为问题。慎用于已知有精用于已知有精神障碍的患者神障碍的患者奥卡西平奥卡西平与口服避孕与口服避孕药的相互作药的相互作用。用。已知对卡马西平过敏者、有已知对卡马西平过敏者、有低钠血症危险的患者应慎用。低钠血症危险的患者应慎用。降低降低T4T4和游离和游离T4T4水平。水平。有低钠有低钠血症的血症的危险危险有可能使有可能使全身性发全身性发作加重作加重有可能加重肌有可能加重肌阵挛性癫痫和阵挛性癫痫和不典型失神发不典型失神发作作31影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（三）药物药物患者群患者群其它考虑其它考虑女性女性有并存症的患者有并存症的患者老年患老年患者者有全身性有

20、全身性（肌阵挛（肌阵挛或失神发或失神发作的患者）作的患者）伴有发育迟缓伴有发育迟缓或全身性癫痫或全身性癫痫发作症状的患发作症状的患者者卡马西平卡马西平与口服避孕与口服避孕药的相互作药的相互作用。如果在用。如果在妊娠期间服妊娠期间服用，后代发用，后代发生胎儿抗癫生胎儿抗癫痫药综合征痫药综合征的危险增加的危险增加酶的诱导作用有可能导致与酶的诱导作用有可能导致与其它药物间的相互作用。慎其它药物间的相互作用。慎用于有肝脏疾病、造血功能用于有肝脏疾病、造血功能障碍和心律失常的患者，以障碍和心律失常的患者，以及有低钠血症危险的患者和及有低钠血症危险的患者和亚裔患者（皮疹的危险增亚裔患者（皮疹的危险增加）。

21、使加）。使T4T4和游离和游离T4T4水平降水平降低。低。镇静和镇静和低钠血低钠血症发生症发生率增加率增加有可能加。有可能加。全身发作全身发作有可能加重肌有可能加重肌阵挛性癫痫、阵挛性癫痫、典型失神发作典型失神发作和不典型失神和不典型失神发作。发作。轻度体重增加。轻度体重增加。基因分析结果基因分析结果提示，携带提示，携带HLA-B1502HLA-B1502等位等位基因的患者发基因的患者发生皮疹的危险生皮疹的危险增加。相对便增加。相对便宜。宜。加巴喷丁加巴喷丁肾功能受损者应减量肾功能受损者应减量需要减需要减量量有可能加有可能加重全身发重全身发作作有可能加重肌有可能加重肌阵挛阵挛轻度体重增加轻度体

22、重增加唑尼沙胺唑尼沙胺肾结石。有肾功能障碍的患肾结石。有肾功能障碍的患者减量。肝功能障碍患者可者减量。肝功能障碍患者可能需要减量。能需要减量。可能需可能需要减量要减量体重下降，排体重下降，排汗障碍或体温汗障碍或体温升高罕见升高罕见一）一）French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.32AEDs治疗指南指南是过去文献及经验的总结，用以帮助医生以及患者对于临床情况作出适当的医疗决定。33AEDs治疗指南存在的问题 各指南评估标准不一致 缺乏证据不等于无证据 时间的局限性，过时、滞后 受到药厂的影响，有一定的利益因素 由少部分专家制定 个体差

23、异 临床医生执行困难Shorvon 200634个体化治疗个体化治疗 在指南的原则下在指南的原则下35女性患者的抗癫痫药物选择 生殖内分泌障碍：p虽然与癫痫本身有关，但药物起着主要作用p丙戊酸盐治疗或与其它药物合用时，与多囊卵巢、无排卵周期和雄激素过多症之间，存在这重要相关性 与口服避孕药的相互作用：p肝酶诱导性抗癫痫药如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、托吡酯、奥卡西平均可增加口服避孕药的清除率p口服避孕药会增加拉莫三嗪的清除率 出生缺陷：p在所有药物中，丙戊酸盐与出生缺陷危险增加的相关证据最令人信服p宫内暴露于丙戊酸盐与智商评分较低及发育迟缓相关French JA, Pedley TA. N E

24、ngl J Med 2008;359:166-76.36AEDs与胎儿畸形 一般人群胎儿畸形的发生率为2%-3%，癫痫母亲未用AEDs 1.8%-5.9%。孕期尤其是前三个月用AEDs增加2-3倍(4%-10%) 所有AEDs均有胎儿畸形的报告。其中仅丙戊酸证实与剂量相关（700mg/日或1000mg/日胎儿畸形率无明显增加）。 英国女性癫痫病人1/3为育龄妇女，1/200生育门诊的病人正在用AEDs。 法国平均每年均有10万育龄妇女患癫痫，每年5000孕妇（全体孕妇的0.6%）正在用AEDs 美国每年有24000儿童生自癫痫母亲王薇薇王薇薇 2008 200837AEDs与精神发育迟滞 母亲

25、服用AEDs可以使儿童精神运动发育迟滞。 一般人群儿童VIQ纸评分为7%，严重纸评分为2%，VPA为20%及22%，CBZ为10%及6%。 需特殊教育的儿童VPA为47.6%，其他AEDs为14.6%。王薇薇王薇薇 200838妊娠期妇女用AEDs的注意的事项 单药、低剂量 避免应用VPA、PB、CBZ 加用叶酸0.6mg/d，(可使神经管畸形减少60%-80%) 定期持续测AEDs游离浓度，妊娠第12及16周作超声波检查，测母血胎球蛋白王薇薇王薇薇 2008Amano196639FDA根据药物胎毒性将药物分为五类A.A.对孕妇对照研究显示该药对胎儿无害对孕妇对照研究显示该药对胎儿无害B.B.设对照组的动物研究未显示该药物有胚胎毒性，但尚无完整的设对照组的动物研究未显示该药物有胚胎毒性，但尚无完整的人类研究资料；或在动物对照研究中发现该药物有胚胎毒性，人类研究资料；或在动物对照研究中发现该药物有胚胎毒性，但在设对照组的人体研究中未显示该药有胚胎毒性但在设对照组的人体研究中未显示该药有胚胎毒性C.C.设对照组的动物研究显示该药对胚胎有不良影响，但未进行设对照组的动物研究显示该药对胚胎有不良影响，但未进行人体研究；或尚无设对照的人体或动物研究人体研究；或尚无设对照的人体或动物研