经典的药物设计原理前药软药挛药

1、经典的药物设计原理前药软药挛药经典的药物设计原理前药软药挛药前药原理前药原理软药原理软药原理 拼合原理拼合原理生物电子等排原理生物电子等排原理 药物设计药物设计的经典原的经典原理和方法理和方法hitleadcandidatedrug 目的：活性？选择性？毒性？药代动力学性质?2经典的药物设计原理前药软药挛药3经典的药物设计原理前药软药挛药第一节 前药设计的基本原理 一、前药的基本概念 二、前药设计的目的和方法 三、前药设计原理的应用4经典的药物设计原理前药软药挛药一、前药的基本概念 前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物5经典的

2、药物设计原理前药软药挛药前药分类载体前药载体前药(carrier-linked prodrugs)生物前体药物生物前体药物(bioprecursors prodrugs)前药前药6经典的药物设计原理前药软药挛药1、载体前药 将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效 前药原理：principles of prodrugs 药物的潜伏化原理：drug latentiation7经典的药物设计原理前药软药挛药载体前药原药原药 原药原药化学结构修饰化学结构修饰前药前药体内酶解体内酶解体外活性较体外活性较小或无活性小或无活性8经典的药物设计原理

3、前药软药挛药载体前药9经典的药物设计原理前药软药挛药2、生物前体药物 bioprecursors prodrugs 不含载体的前药 药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式10经典的药物设计原理前药软药挛药载体前药与生物前体药物的区别特点特点载体前药载体前药生物前体药物生物前体药物组成组成原药原药+ +载体（基团、载体（基团、片断或其他载体）片断或其他载体）原药结构改变，原药结构改变，无载体无载体亲脂性亲脂性变化较大变化较大变化较小变化较小活化反应活化反应 水解水解氧化、还原或氧化、还原或其他反应其他反应催化作用催化作用 化学作用或酶解化学作用或酶解只有酶

4、催化只有酶催化11经典的药物设计原理前药软药挛药二、前药设计的目的与方法 目的： 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度 提高药物的稳定性和溶解度 提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用 改善药物的不良气味等 12经典的药物设计原理前药软药挛药前药设计的方法利用原药分子中存在的官能团 羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等选择适当的载体13经典的药物设计原理前药软药挛药制备前药的一般方法 羧酸类：酯、酰胺、酸酐等 醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟14经典的药物设计原理前药软药挛药羧酸类的前药双酯前药双

5、酯前药15经典的药物设计原理前药软药挛药羟基类的前药16经典的药物设计原理前药软药挛药前药设计的原则共价键连接，在体内经化学或酶解断裂前药无活性或低于原药活性、制备简单载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学17经典的药物设计原理前药软药挛药三、前药设计原理的应用 增加水溶性 增加脂溶性 提高稳定性、延长作用时间 提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性 18经典的药物设计原理前药软药挛药（一）增加水溶性 例：泼尼松龙19经典的药物设计原理前药软药挛药 例：ace抑制剂伊那普利拉(enalaprilat) 极性太大，影响吸收伊那普利拉伊那普

6、利拉 伊那普利伊那普利20经典的药物设计原理前药软药挛药 例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40 简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解 双酯前药：匹氨西林口服吸收率：9899%21经典的药物设计原理前药软药挛药匹氨西林体内代谢不稳定的中间体不稳定的中间体22经典的药物设计原理前药软药挛药（三）延长作用时间 例：海他西林与-内酰胺环作用，导致环开裂23经典的药物设计原理前药软药挛药（四）提高作用部位特异性 1、直接转运到作用靶部位 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 2、部位特异性释放 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药24经典的药物设计原理前药软药挛药1、直接转运到作用靶部位

7、眼部的专一运输 例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性25经典的药物设计原理前药软药挛药2、部位特异性释放 结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物 肿瘤药物的靶向治疗26经典的药物设计原理前药软药挛药1） 结肠的靶向药物 结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系 糖苷酶 偶氮还原酶27经典的药物设计原理前药软药挛药结肠选择性释放药物例：地塞米松在小肠吸收，1到达结肠21-葡萄糖苷-地塞米松 把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎抗结肠炎28经典的药物设计原理前药软药挛药结肠选择性释放药物 例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，

8、在靶部位达不到有效浓度 巴柳氮：利用偶氮还原酶系29经典的药物设计原理前药软药挛药2）脑和中枢神经系统靶向药物 药物很难进入中枢神经系统 血脑屏障：含有高活性水解酶及p-糖蛋白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统30经典的药物设计原理前药软药挛药脑和中枢神经系统靶向药物不易排出脑外31经典的药物设计原理前药软药挛药脑和中枢神经系统靶向药物 例：多巴胺中枢神经系统转运32经典的药物设计原理前药软药挛药3）肿瘤药物的靶向治疗 提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异 肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高33经典的药物设计原理前药软药挛药例：环磷酰胺 正

9、常组织中氧化为无毒代谢物 肿瘤组织进行烷化反应nhpoonclcl.h2o34经典的药物设计原理前药软药挛药例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌 癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性35经典的药物设计原理前药软药挛药(五)掩盖药物的不良气味 无味氯霉素oho2nnhcochcl2oc15h31ooho2nnhcochcl2oh酯酶h2o无味氯霉素无味氯霉素 氯霉素氯霉素36经典的药物设计原理前药软药挛药四、生物前体药物 利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步i相代谢反应转变成预期活性的药物 氧化活化 还原活化 消除活化37经典的

10、药物设计原理前药软药挛药例 氯沙坦：血管紧张素受体拮抗剂 活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸38经典的药物设计原理前药软药挛药例 舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性 体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚39经典的药物设计原理前药软药挛药40经典的药物设计原理前药软药挛药一、软药的基本概念 药物评价：药效、药效与毒性关系药物毒性药物毒性药物本身固有的毒性药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性体内代谢产物的毒性41经典的药物设计原理前药软药挛药硬药和软药 硬药（hard drug）：体内不受任何酶的攻击的药物 软药（soft drug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规

11、定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性42经典的药物设计原理前药软药挛药二、软药的设计原理及应用 软类似物的设计 活化软药的设计 活性代谢物软药设计 无活性代谢物软药的设计 前体软药43经典的药物设计原理前药软药挛药（一）软类似物的设计 软类似物（soft analog）： 结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基 药物结构类似物44经典的药物设计原理前药软药挛药软类似物的设计原则 1) 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似 2) 易代谢的部分处于分子的非关键部位 3) 易代谢的部分被酶水解，是药物失

12、活的主要或唯一途径45经典的药物设计原理前药软药挛药软类似物的设计原则 4) 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率 5) 代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性46经典的药物设计原理前药软药挛药氯化十六烷基吡啶铵氯化十六烷基吡啶铵抗真菌药抗真菌药ld50 = 103 mg/kgsoft analogld50 = 4110 mg/kg例：软类似物的设计药物结构类似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓47经典的药物设计原理前药软药挛药西吡氯铵软类似物的代谢48经典的药物设计原理前药软药挛药例：软类似物的设计药物结构类似物溴吡斯的明溴吡斯的明降低低密度脂蛋

13、白降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大所需剂量下毒性太大49经典的药物设计原理前药软药挛药（二）活化软药的设计 以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物 在分子中引入一些必要的活性基团予以活化 在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物50经典的药物设计原理前药软药挛药例：活化的软药抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的软n-氯胺型是理想的外用抗菌药物51经典的药物设计原理前药软药挛药例：活化的软药 烷化剂52经典的药物设计原理前药软药挛药软烷化剂-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入卤原子三基团控制三基团控制代谢速率代谢

14、速率己酸氯甲醇酯己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性较低有抗癌活性，毒性较低53经典的药物设计原理前药软药挛药（三）活性代谢物软药设计 药物在体内的代谢产物 产生许多中间体和结构类似物 他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用54经典的药物设计原理前药软药挛药活性代谢物软药的设计原则 1）活性代谢物本身应有药理活性 2）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物55经典的药物设计原理前药软药挛药例：活性代谢物软药 强效非选择性-受体拮抗剂丁呋心安56经典的药物设计原理前药软药挛药（四）无活性代谢物软药设计 以某药物的已知无活性的代谢物

15、作为先导物 进行修饰，获得具有药理活性的结构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢物57经典的药物设计原理前药软药挛药例：泼尼松龙的软药设计58经典的药物设计原理前药软药挛药软药氯替泼诺 治疗指数提高了20倍 用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患59经典的药物设计原理前药软药挛药例： 芬太尼的软药设计 芬太尼副作用：呼吸抑制60经典的药物设计原理前药软药挛药芬太尼的软药设计 瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为1021min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险61经典的药物设计原理前药软药挛药（五）前体软药 前体软药是指软药的前药 本身没有活性，需经酶促

16、转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。62经典的药物设计原理前药软药挛药前体软药设计原则 内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率 将其与化学控释系统结合 使软药具有特异性部位控释的特性63经典的药物设计原理前药软药挛药前体软药设计 内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药 在发挥其效能后，迅速代谢失活 但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用64经典的药物设计原理前药软药挛药氢化可的松前体软药设计氢化可的松的4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活 在3位形成螺噻唑烷环化合物65经典的药物设计原理前药软药挛药化学控释过

17、程 毒性降低66经典的药物设计原理前药软药挛药67经典的药物设计原理前药软药挛药基本概念 挛药：twin drug 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子68经典的药物设计原理前药软药挛药拼合原理principles of hybrization将两种药物的基本结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用 使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用69经典的药物设计原理前药软药挛药二、挛药的分类 同挛药 相同的药效结构单元或药效基团结合而成的 异挛药：双效作用药物、杂化药物 不同的药效结构

18、单元或药效团结合而成的70经典的药物设计原理前药软药挛药挛药的结合形式aa/baa/baa/baa/b+linker链状结合链状结合直接结合直接结合相互重叠结合相互重叠结合71经典的药物设计原理前药软药挛药三、挛药的应用 同挛药 异孪药72经典的药物设计原理前药软药挛药（一）同挛药 基本特点：结构对称性 例：抗原虫药喷他脒 通过亚烷基连接，以整体分子与受体结合73经典的药物设计原理前药软药挛药例：同挛药 胆碱酯酶抑制剂他克林 经亚庚基连接，活性强于他克林1000倍74经典的药物设计原理前药软药挛药例：同挛药 二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚体活性强于单体的10倍75经典的药物设计原理前药软药挛药

19、（二）异挛药 将各具特点的药物分子设计成孪药分子，可产生协调作用 抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药76经典的药物设计原理前药软药挛药异挛药 -内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药协同作用 -内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制：77经典的药物设计原理前药软药挛药异挛药-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药头孢噻肟头孢噻肟-罗氟沙星罗氟沙星 ro 23-9424青霉烯青霉烯-环丙沙星环丙沙星 fce 2660078经典的药物设计原理前药软药挛药异挛药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药79经典的药物设计原理前药软药挛药异挛药普齐地洛(

20、prizidilol)：降压药肼哒嗪与-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合 具有血管扩张和-阻断的双重作用80经典的药物设计原理前药软药挛药异挛药 一氧化氮供体-非甾体抗炎药(no-nsaids) 非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔 no的作用：抑制胃酸分泌，促进黏液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡愈合81经典的药物设计原理前药软药挛药一氧化氮供体协同前药 在非甾体抗炎药的分子结构中引入硝酸酯类no-供体 在体内释放母药和no，抗炎活性与母药相当 胃肠道副作用明显小于母药82经典的药物设计原理前药软药挛药一氧化氮供体协同前药 no-双氯芬酸双氯芬酸 no-氟吡洛芬氟吡洛芬no-酮洛芬酮洛芬83经典的药物设计原理前药软药挛药主要学习的内容 药物设计的经典原理和相关方法 前药原理 软药原理 拼合原理 生物电子等排原理（后续章节）84经典的药物设计原理前药软药挛药单选题 以下对前药的描述正确的是（） a本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物 b在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物85经典的药物设计原理前药软药挛药 c在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，