血管紧张素受体拮抗剂脑卒中防治专家共识

1、ARB卒中防治专家共识血管紧张素受体阻滞剂卒中防治专家共识 、户 > - 一. 刖百卒中是非常严重的公共健康问题。在欧美国家，卒中是死亡原因的第三位 1。在我国，卒中的死亡率仅次于恶性月中瘤，居第二位。然而，不论是在欧美 国家还是中国，卒中致残率均占第一位。高血压是卒中最重要的危险因素。现在我国则约有高血压患者1亿6千万， 我国18岁以上居民高血压患病率为18.8%,与1991年相比，患病率上升31%我 国人群高血压知晓率为30.2%,治疗率为24.7%,控制率为6.1%,与1991年比有所 提高，但仍处于较差水平2 o控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要。 近年来，新一代降压药物

2、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB在卒中的防治中积累了越来越多的证据。 因此， 有必要确定AR在卒中防治中的地位。二.高血压与卒中1 .高血压与卒中的相关性高血压患者发生卒中的风险是对照组的3 4.5倍。有研究表明，SBP5升高 10mmH就血卒中发生率增加47%,出血卒中增加54%; DB升高5mmHg则卒中 风险增加46%。统计报道提示，亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方 人群的1.5倍。我国发生的危险因素有40-50%归于高血压3。2 .管理血压能有效降低卒中发病率不少研究证实，降压治疗可降低卒中发病率和复发率。2003年对29个抗高血压治疗随机试验的荟萃分析表明4，降压治疗对于缺

3、血性或出血性卒中能获 得明显的相对危险度下降。收缩压下降5-6mmHg/或舒张压下降2-3mmH靛使 相对危险度下降40%。绝对危险度为0.5% (NNR 200),意味着每治疗200位高 血压患者就能预防1位脑卒中患者。对高血压合并糖尿病的患者，其患者的目标 血压应当更低(BP < 130 /80 mmHg。因为脑卒中的预防效果和降压程度呈线性 相关，换言之，当治疗能耐受时，应该将目标血压控制在理想血压120/80mmHg以 下5。高血压控制不良是脑卒中死亡率增加的独立危险因素6。在近期对61项研究的荟萃分析中显示：降低血压对减少卒中发生极为重要，在这项分析中， 共纳入1百万患者，平均

4、随访12年，曾记录了 12万例死亡事件，发现收缩压降低2mmHg使缺血性心脏病死亡率下降7%、卒中死亡率下降10% 7。正确的血压管理包括从高血压降到目标值高界，进而降到理想目标值，并 且尽量使24小时内血压的波动幅度在20/8mmHgZ内。三.AR联别药物的概述1 .概述：ARBs通过选择性阻断ATi受体，阻断了 AngII的血管收缩、血压升 高、醛固酮分泌，水钠潴留、交感神经兴奋等对机体的不良作用，产生与 ACEI 相似的药理学作用；另一方面，由于反馈性AngII的合成增加，血液与组织中的 AngII水平增高，作用在 AE受体，产生血管扩张、抗细胞增殖、调节细胞程序 化凋亡等有利的药理学作

5、用8。2 .常用ARB化学名商品名推荐服用剂量氯沙坦科素亚50mg-100mg缴沙坦代文80mg-320mg厄贝沙坦安博维150mg-300mg替米沙坦美卡索40mg-80mg坎地沙坦Atacand4mg-16mg依普沙坦Teveten400mg-800mg四.ARBs的神经保护作用:1 .肾素一血管紧张素系统在中枢神经系统中的分布脑组织中有完整的肾素-血管紧张素系统9 , AT侪口AT型体的分布依照不 同部位及核团而不同，在多数部位主要分布AT1.在卒中、坐骨神经或视神经损 伤、Alzheimer' s病、Huntington病时，AT2®体在脑内表达增加10 , 11。血

6、 管紧张素对渗透压、血压有短期及长期的调节作用12 o2 .动物实验研究数项研究表明，长时间服用ARBs（坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦）能降低易感卒中高血压大鼠（SHRSP发生卒中13 , 14, 15,同时具有非降压依赖性的 益处。预先给与缴沙坦3mg/kg/d可显著减少MCA模型小鼠脑缺血后的缺血面积， 栓塞24小时后，缴沙坦治疗组神经功能评分较对照组显著改善，并可降低死亡率，改善半影部分的血流，减少超氧化物的产生16。同样，在MCA模型大鼠脑缺血 后，依贝沙坦治疗组神经功能评分明显好于对照组，且细胞调亡、小胶质细胞及 巨噬细胞活化减少、C-fos/C-jun表达明显减少17 , 18。预先

7、给予坎地沙坦干 预，在不影响血压的剂量下，治疗组梗死面积缩小、神经功能缺损轻19 , 20,21 0动物实验证据均支持ARBs寸卒中的神经保护作用独立于降压作用。细胞模型的研究，在仅表达AT2g体的PC12涮NG108- 15细胞系，血管紧张素 II促进轴突生长和神经元的分化22,23。在坐骨神经或视神经损伤时，刺激AT2 受体能够促进或加快轴突再生，AT2g体不仅促进髓鞘生成，还促进神经功能恢 复24 , 25, 26。5. ARB用于卒中的一级预防卒中的一级预防指对未发生卒中者，针对可治性卒中危险因素进行合理治 疗，以降低卒中发生的可能性。高血压、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病等为卒 中的可

8、控制危险因素。大规模临床试验证实：血管紧张素受体阻断剂（ARB在有 效降低并控制血压、逆转左心室肥厚、防治糖尿病以及预防心房颤动方面（后三 者及证据见第五部分）均有肯定的作用。1 .控制血压：高血压是脑出血和脑梗死最重要的危险因素。JNC- 7、ESC/ESH口我国高血 压防治指南均明确指出，ARBSf利尿剂，B阻滞剂，钙拮抗剂，ACE卬制剂等均 为治疗高血压的一线药物。和其它种类的抗高血压药物相比，ARB至少具有同等 有效的降压作用,ARBs勺平均降压幅度均达到或略为超过其它种类抗高血压药物 27。2 .ARBsft卒中一级预防中循证医学证据：LIFE28 （ Losartan Interv

9、ention For Endpoint reduction in hypertension （LIFE） study ,氯沙坦治疗高血压终点事件研究），是一项随机、 双盲、平行对照试验，共纳入9193名原发性高血压合并左心室肥厚 （心脏超声证实）的患者。结果显示：治疗组（ARB氯沙坦组）与对照组（？受体阻断剂， 阿替洛尔）相比，主要终点事件（死亡、心肌梗死、卒中）降低13% （95%CI0.77 - 0.98; P =0.021 ）。致死性或非致死性卒中，治疗组与对照组的相对危险 度（RR 为 0.75 （95% CI 0.63- 0.89; P =0.001）。在 SCOPE究29 （The

10、 Study on Cognition and Prognosis in theElderly ,坎地沙坦对老年人认知和预后的影响研究）中，对照组使用传统降压药主要是嚷嗪类利尿剂，治疗组应用坎地沙坦。4964名70 89岁的高血压患者随 机分入对照组或治疗组，平均随访3.7年。坎地沙坦治疗组的非致死性卒中和所 有卒中事件的相对危险度分别为 0.72 （95% CI 0.53- 0.99; P = 0.04）和0.77（95%CI 0.58 - 1.02; P=0.056）。JIKEI Heart研究30采用前瞻性、随机分组、开放平行对照、盲法终点 判断的研究设计（PROBE是亚洲最大规模的心血

11、管临床研究之一，在日本共入选3081例高血压、冠心病和/或心衰患者，缴沙坦与非 AREB物的治疗相比较， 主要研究终点为心血管发病率和死亡率的复合终点包括卒中、TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酊成倍升高或行透析治 疗。结果显示：缴沙坦组新发卒中的相对危险度降低 40% HR=0.60, （P=0.028 , 95% CI 0.38-0.95 ）。6. ARB用于卒中的二级预防卒中的二级预防是指已经发生一次或多次卒中的患者为了避免再发卒中而 进行的预防工作。在 MOSES 究31 （Morbidity and mortality after Stroke,

12、 Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention, 依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防再发率和病死率的影响研究）中，纳入1405名经CTEMR证实为卒中的患者，平均随访2.5年。MOSE究中，将依普沙坦治疗组与尼群地平对 照组相比较，是因为在既往Syst-Eur研究（欧洲CCBf安慰剂对照治疗收缩期高 血压试验， placebo-controlled Systolic hypertension in Europe） 中，已经证实尼群地平能降低高血压患者卒中的再发率。MOSE究中,在两组血压无明 显区别情况下，主要终点（

13、所有原因的死亡、所有脑卒中事件和所有心血管事件） 的相对危险度RM0.79 （95% CI 0.66 -0.96; P =0.014 ;）,脑卒中事件下 降 24%。ACCESS究32（坎地沙坦对卒中早期的疗效评估， Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors）是一项多中心、前瞻性、 随机、双盲、安慰剂对照、II期临床研究。共有342名患者纳入研究，治疗组给 予坎地沙坦，共纳入175名患者；对照组给予安慰剂，共纳入167名患者。试验结 果：坎地沙坦组12个月累计死亡率与安慰剂组相似P=0.07;坎地

14、沙坦组血管事件 的发生显著低于安慰剂组P=0.026,其中致死性和非致死性脑血管事件两组分别 为13和19。PRoFESS 伊中二级预防有效性试验， The Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes） ,是一项正在进行的试验。采用 2X2 析因设计。患者随机给予替米沙坦或安慰剂，给予氯叱格雷或阿司匹林加缓释双 喀达莫。34个国家700个中心参加研究，计划纳入18500名患者。治疗将持续4 年直到2100名患者出现致死性或非致死性的再发卒中事件。首要结局终点是再 发卒中事件的时间。次要终点包括血管事件（卒中、心肌梗死、血

15、管性疾病死亡） 和新发糖尿病33。PRoFESS1时又将为ARBs应用于卒中二级预防提供新证据。7. ARBs降压外的临床益处临床研究发现，颈动脉血管的结构病变（增厚、斑块）、代谢综合征、心肌 肥厚及心房纤颤与脑卒中有关。ARBs在降压的同时，还有延缓颈动脉内中膜厚 度，改善胰岛素抵抗、减轻心脏重构，降低房颤发生及复发的作用，从而在预防 脑卒中的发生及再发具有重要意义。1、颈动脉的硬化的进展是与脑卒中直接相关的。颈动脉内中膜厚及颈动脉斑块 的形成的程度越重发生脑卒中度风险就越高，颈动脉硬斑可使颈动脉血管狭窄产生血流动力学卒中（血流降低的脑低灌注）而颈动脉软斑块的破裂易造成栓塞性 卒中。而ARB

16、具有较好的抗动脉硬化效果，在LIEF研究的亚组研究中发现，ARB治疗组与阿替洛尔相比，在 4年治疗中2组的血压降低是一致的，氯沙坦 能使颈动脉内中膜厚度的进展延缓 7.9%,而阿替洛尔组仅有1.7%的延缓率。同 时基础研究也证实 ARB在降压的同时可以降低 PAI的活性和含量，从而提示 ARB防治血栓的形成中也可发挥相应的作用。这些机制和临床研究结果对ARB 长期治疗预防脑卒中的发生的可能提供了较好的数据。2、近年研究发现，与其他降压药物相比，ARB类药物在改善糖代谢紊乱方面有其特殊优势。De las Heras N 等34发现，缴沙坦可以有效地减少家兔主 动脉的内皮功能不良和内膜增厚，从而延

17、缓动脉粥样硬化的进展。Top C等35研究发现，在原发性高血压患者中存在胰岛素敏感性下降，应用缴沙坦80mg/d治疗可以显著降低高胰岛素血症和 HOMA旨数（基于稳态模型（Homa model）的胰岛 素敏感性指数）,从而改善原发性高血压患者胰岛素敏感性。VALUE试验发现，与氨氯地平相比，应用缴沙坦可以降低高血压患者新发糖尿病的风险达23%36。3、众多临床试验已证实，左室肥厚（LVH）与各种心脑事件显著相关，是脑 卒中发生的独立预测因子。高血压伴LVHt者脑血管不良事件的发生率显著高于 无LVHt者。早期有效的降压干预可以防止LVH勺进展，从而进一步降低心脑血管 事件的发生。LIFE研究结

18、果显示，在校正了基线和治疗后的血压、基线心电图左 心室肥厚程度后，与阿替洛尔为主的治疗相比，氯沙坦为主的降压治疗逆转心电 图左心室肥厚的疗效更强37。Yasunari等研究发现，应用缴沙坦与氨氯地平 治疗高血压患者，在降压疗效相似的情况下，缴沙坦降低左心室肥厚的作用显著 优于氨氯地平38。4、关于心房纤颤与脑卒中的关系，ALLHA研究表明房颤与脑卒中高度相关， 房颤患者发生脑卒中的危险是无房颤患者的 4倍，新发房颤患者发生脑卒中的危 险更高。LIFE亚组分析表明，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组患者左心房直径减小 更显著（P< 0.001）,新发房颤进一步降低33% （P< 0.001）

19、,既往有房颤病史者 脑卒中危险也降低45% P=0.045） 39。Fogari等40在2006年刚发表的研究中， 纳入了 250名至少有2次房颤史并服用胺碘酮患者，分别用缴沙坦和氨氯地平逐渐 加量治疗，随访12个月，结果显示血压控制水平相同的情况下，缴沙坦组抑制了大部分房颤的复发并呈剂量相关性，而氨氯地平组未见房颤的明显改善。Val-HeFT研究显示，血浆BNPK平为房颤发生的独立危险因子， 而心衰患者缴沙 坦较安慰剂显著降低血浆BNPK平；亚组分析显示，基线时无房颤的病人缴沙坦 显著降低新发房颤37%41O Madrid等42对厄贝沙坦在持续性AFW律后窦性节律维持中的作用进行了研究，发现

20、胺碘酮与厄贝沙坦联合治疗患者较单用胺碘酮 的患者明显降低房颤的复发。基于以上证据，中国血管紧张素受体阻滞剂防治卒中专家共识建议：1 .高血压是脑卒中最重要的可干预危险因素。ARBlt够有效地控制血压，并可以降低高血压伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等患者发生 卒中，推荐ARB乍为高血压患者预防卒中的一线用药。鉴于ARBT较好的耐受性和依从性，长期应用有利于减少脑卒中的发生和再发。2 . LIFE、SCOPE JIKEI HEART证实ARB够有效地预防高血压患者脑卒中的首 次发病，适合用于脑卒中一级预防的用药。3 . MOSES ACCESS实ARBT减少卒中的再次发作。4 .大

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