MAGIC301研究初步结果分析

1、异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究-301研究初步结果分析主要内容抗肿瘤药物肝损伤（antineoplastic drug-induced liver injury， adili）全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%1药物性肝损伤（drug-induced liver injury，dili）的发病率为1.4%-8.1%2,3抗肿瘤药物是引起药物性肝损伤的最最常见常见药物之一2,3临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭急性肝衰竭（acute liver failure, alf）甚至死亡死亡41 duh ms, et al. pharmac

2、oepidemiol drug saf. 1999; 8(4): 275-283. 2 meier y, et al. eur j clin pharmacol. 2005; 61(2): 135-143. 3 hussaini sh, et al. eur j gastroenterol hepatol. 2007; 19(1): 15-20. 4 temple r. pharmacoepidemiol drug saf. 2006; 15(4): 241-243.抗肿瘤药物与急性肝衰竭2002年，美国一项调查研究表明，dili已取代hbv感染成为引起alf的第一病因1 ostapowicz

3、 g, et al. ann intern med. 2002; 137(12):94754.2 petronijevic m, et al. j clin pharmacol. 2013; 53(4):435-43.2013年，回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示，在dili引起的alf的药物中，抗肿瘤药物位居第2位；11.9%的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起2中国dili数据-抗肿瘤药物高居第5位zhou y, et al. eur j gastroenterol hepatol. 2013; 25(7):825-9. 汇总1994-2011年公开发表的279项中国dili研究论文

4、 共纳入24112例患者，系统分析了中国dili的药物构成状况最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7%dili病因n(%)抗结核药7538 (31.3)中草药4486 (18.6)抗生素2331 (9.7)非甾体抗炎药物1835 (7.6)抗肿瘤药1134 (4.7)精神类药物656 (2.7)抗甲状腺药物636 (2.6)免疫调节剂556 (2.3)心血管系统药物489 (2.0)降糖药385 (1.6)抗真菌药l 344 (1.4)降血脂药311 (1.2)抗病毒药物207

5、(0.9)激素199 (0.8)性激素162 (0.7)消化系统药物129 (0.5)其他2714 (11.3)国内外常用治疗dili的药物常用药物治疗方式指南/共识n-乙酰半胱胺酸（nac）迅速给予nac防治药物中毒性肝损伤1 guidance for industry drug-induced liver injury, fda, 2009.2 aasld position paper on acute liver failure, 2011.甘草酸类制剂多种肝损伤有效，抗炎改善肝功能3药物性肝损伤诊治建议(草案), 2007.4血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识, 2012

6、.硫普罗宁/gsh解毒剂熊去氧胆酸明显胆淤者应用s-腺苷蛋氨酸治疗药物性淤胆型肝炎的药物多烯磷脂酰胆碱联合应用效果好1 guidance for industry drug-induced liver injury, fda, 2009.2 position paper on acute liver failure, aasld, 2011.3中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 中华消化杂志. 2007; 27(11):765-767.4 沈志祥. 中华血液学杂志. 2012; 33(3): 252-256.医疗观念的转变从“治”到“防”更新治疗观念：单纯追求疗效安全与疗效并重，安全第一优

7、化治疗方式：追求治愈治“预”，防患于未然提倡多学科合作：单打独斗群策群力改善临床结局：安全+有效+有用重视有效性关注治疗人类健康4p模式研究背景p国内、外均缺乏大样本研究，尚无法回答以下问题： 困惑1中国抗肿瘤药物肝损伤发生情况？ 困惑2预防 or 不预防？ 困惑3抗肿瘤药物肝损伤高危人群？异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究 magic-301研究主要内容研究概况研 究 名 称：异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究 组 长 单 位：解放军南京八一医院 主要研究者：秦叔逵 教授 等 参 加 单 位：全国37家肿瘤中

8、心 申 办 单 位：csco 计 划 时 间：2013年3月 2015年3月研究目的研究目的：评价异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的作用 抗肿瘤药物肝损伤的发生率 预防用药对肝损伤发生率的影响 需要预防用药的高危人群研究设计2040例受试者a组 试验组b组 对照组对照组：仅给予抗肿瘤常规化疗试验组：异甘草酸镁注射液+抗肿瘤常规化疗u 研究设计：前瞻性、随机对照、多中心的临床研究 有效性观察：肝功能（alt、ast、tbil、dbil、alp及-gt）化疗前7天内、化疗开始后第6-8天和化疗开始后第13-15天各检查1次，共3次。 安全性观察：不良事件；血常规、尿常规和肾功能。入选

9、标准年龄1875周岁； 符合化疗指征，可接受化疗的恶性肿瘤患者，病种不限；化疗方案为含顺铂的方案，每疗程的剂量60mg/m2；或含奥沙利铂的方案，每疗程的剂量85mg/m2；或含环磷酰胺的方案，每疗程的剂量600mg/m2；或含吉西他滨的方案，每疗程的剂量2000mg/m2； ecog评分：02分；预计生存期3个月；血清总胆红素1.0uln；alt、ast1.0uln；血尿常规和心电图基本正常；距最近一次化疗结束至少2周。抗肿瘤药物的选择该方案选择上述4种抗肿瘤药物作为研究对象，基于：较高的肝损伤发生率；很高的临床使用率。药物肝毒性发生情况严重情况顺 铂转氨酶升高常见（多见于高剂量）脂肪肝和肝

10、内胆汁淤积症少见奥沙利铂血管的变化；肝窦阻塞或扩张综合征常见（2080的患者）可能会增加并发症，但不增加肝切除后的死亡率环磷酰胺vod（高剂量或移植）常见于骨髓移植（10-25的患者）严重和危及生命特异质反应的个案报告少见吉西他滨转氨酶升高很常见，高达60的患者致命性胆汁淤积性肝毒性的病例报告少见可能是致命的排除标准联合放疗的患者；哺乳期和妊娠期妇女；糖尿病、严重心脏病、肝肾疾病及其他严重器质性病变的患者；医学影像学检查已有肝转移者；同时应用影响本研究观察的药物（如多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽及硫普罗宁等其他保肝药）；对甘草酸类药物有过敏史者；4周内参加过或正在参加其他药物临床研究者。剔除和

11、中止标准剔除标准：1）不符合入选标准者或符合排除标准者；2）化疗药物剂量较低，不符合本研究方案要求；3）异甘草酸镁使用5天。 对于剔除的病例应说明原因，保留其crf备查，不进入疗效统计分析。 接受治疗，且有至少一次安全记录者，可参加安全性分析。中止标准：1. 研究者决定的退出 1）研究过程中发生妊娠事件； 2）研究中发生严重的安全性问题； 3）研究者认为有必要退出研究的情况。2. 受试者自行退出研究 受试者有权在研究的任何阶段中途退出研究；或受试者虽未明确提出退出研究，但不再接受用药及检测而失访也属于“退出”（ “脱落”）。分组给药方案u试验组：异甘草酸镁注射液+抗肿瘤常规化疗 化疗第1天同时

12、给予200mg的异甘草酸镁注射液加入到10%葡萄糖250ml中静脉滴注，1次/日，连续用药至化疗结束或化疗结束后，建议7天，至少5天。u对照组：仅给予抗肿瘤常规化疗。肝损伤分级标准（nci-ctc ae4.0）u应用化疗药物后，肝损伤的发生率和严重程度 （参照nci-ctc ae4.0标准，评估患者肝损伤情况）观察指标分级1234alt升高uln - 3.0 uln3.0 - 5.0 uln5.0 - 20.0 uln20.0ulnalp升高uln - 2.5 uln2.5 - 5.0 uln5.0 - 20.0 uln20.0 ulnast升高uln - 3.0 uln3.0 - 5.0 u

13、ln5.0 - 20.0 uln20.0 uln胆红素升高uln - 1.5 uln1.5 - 3.0 uln3.0 - 10.0 uln10.0 uln-gt升高uln - 2.5uln2.5 - 5.0 uln5.0 - 20.0 uln20.0 uln安全性评价指标u严密观察患者的多项生理指标u试验中可能出现的安全问题（nci ctc4.0）： 不良事件（ae） 严重不良事件（sae） 药物不良反应主要内容基本资料各中心完成病例情况截止2014年5月13日，入组1196例，统计857例。基本资料基线比较a组（579例）b组（278例）p值性别n=男332155 n=女2461230.64

14、年龄（n=岁）55.7（578）56.1（278）0.47身高（n=cm）165.1（575） 164.8（278）0.55体重（n=kg）60.4（575）60.2（278）94既往肝病史（n=有）24（565）16（270）0.29癌种（n=肺癌）135（578）70（278）0.56（n=胃癌）106410.19（n=结直肠癌）99520.57（n=其他）2381150.96既往化疗史（n=有）369（576）176（278）0.83既往化疗肝损伤史（n=有）22（556）7（271）0.31ecog评分0.71（524）0.76（252）0.23大小三阳（n=阳性）25（503）17（

15、256）0.34hcv抗体（n=阳性）4（450）1（231）0.51 （n=含顺铂）197（574）94（276）0.94 （n=含奥沙利铂)205910.43化疗（n=含环磷酰胺）64350.51方案（n=含吉西他滨）60270.76（n=含两种或两种以上）48290.31甘美平均使用天数6.9（559）-肝功能指标alt（u/l）21.2（577）21.1（278）0.63ast（u/l）22.9（574）22.7（278）0.49tb（mol/l）9.8（577）9.8（278）0.43db3.1（577）3.2（278）0.55alp80.6（570）78.8（276）0.24ggt

16、34.9（575）34.2（277）0.23结果u解决困惑1：中国抗肿瘤药物肝损伤发生情况？ 结果1：b组（空白对照组）肝功能指标的情况u解决困惑2：预防 or 不预防？ 结果2：a组 vs. b组u解决困惑3：抗肿瘤药物肝损伤高危人群？ 结果3：相对危险因素分析1-未干预患者肝功能异常率超过44%分析对照组278例，第1周肝功能异常率高达44.4%，同时第1周ii级及以上肝功能异常率超过11%。2.1-预防用药使肝功能异常率降低了15%对比a组（试验组）和b组（对照组）的肝功能异常率，预防使用异甘草酸镁注射液：第1周肝功能异常率降低了5.1%第2周肝功能异常率降低了15.2%p=0.17p0.00012.2-预防可显著减少alt和ast异常alt异常率的比较（%）ast异常率的比较（%）p0.0001p0.0001p0.0001p=0.000292.3-预防可显著减少tb和db异常tb异常率的比较（%）db异常率的比较（%）p=0.55p=0.0028p=0.0015p=0.732.4-预防可获得更好临床获益和经济获益 a组（579例）b组（27