茹清静药物性肝损伤防治要点与难点.doc

1、药物性肝损伤防治要点与难点 浙江中医药大学附属第二医院肝病中心 茹清静博士药物性肝损伤(drug-induced liver injury，dili)是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。药物损伤肝脏的机制包括：药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质性反应和药物干扰肝脏的血流3 方面。根据发病机制不同，临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。dili的发生可能与人体的某些基因相关。药物性肝病临床表现和程度变化很大。一般分为急性和慢性两大类。医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者，为急性肝损伤

2、。而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝良性肿瘤和恶性肿瘤。1. 临床特点：1.1急性药物性肝损害1.1.1肝细胞毒损害:很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为13个月(或以上)、813天。不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死伴有网状支架塌陷。如氟烷可引起小叶中心坏死。异烟肼、甲基多巴引起急性弥漫性肝炎，氨甲

3、喋呤、门冬酰胺酶可引起肝细胞变性，坏死，合并肝细胞脂肪变性。临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前l2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏肿大有压痛。血清alt、ast明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微。1.1.2脂肪肝：常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环索引起脂肪肝的病理为微泡性(脂肪小滴)，氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性(脂肪大滴)。脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成，使极低密度脂蛋白减少。肝脏分泌甘油三酯受阻 临床上有乏力、肝区下

4、坠感或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清alt轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别。1.1.3急性肝内淤胆:单纯性淤胆临床表现为瘙痒，其它全身症状轻微，胆碱酯酶及胆固醇呈中度升高，病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留，但炎症及坏死罕见，多因口服避孕药引起。小胆管炎性淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似。黄疸和瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深。生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润。氯丙嗪、丙酸酯红霉索为常见致病药物。1.1.4混合性肝损害:有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆

5、汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性。国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为3组：当丙氨酸氨基转移酶alt>正常上限2倍或alt碱性磷酸酶alp>5时，为急性肝细胞型；当alp>正常上限2倍或alt/alp<2为胆汁淤积型；当alp和alt均升高， alt/alp在25之间为混合型。1.2慢性药物性肝病1.2.1慢性肝炎 潜伏期较长，6个月到2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生。轻者仅有非特异症状。重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现。酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死。

6、最终均可发展至肝纤维化或肝硬化。1.2.2慢性淤胆性肝损害 临床上有长期黄疸的表现。肝、脾肿大。肝功能异常，alp和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高。具有多环芳香结构的药物。如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征。1.2.3慢性脂肪肝 长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝样的病理改变和临床表现。1.2.4肝血管病变 药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症。组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征。6一巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。1.2.5肝硬化 以上任何一型肝损害长期持续发展均可演

7、变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化。1.3临床流行病学：除上述药物损伤肝脏机制外,亦可简单的将药物的肝毒性分为可预测性(高发生率) 及不可预测性(低发生率) 。大部分为不可预测性,为免疫调节的超敏反应或异质性反应。一种药物在不同患者中可产生不同的肝毒性效应,如直接毒性或超敏性反应、异质性反应。从用药起始至肝病发生的潜伏期可为发病机制的判断提供一些线索。用药后数天内发生的早期反应(尤其早先未接触者) 高度提示药物或其代谢物的直接毒性,为可预测性反应的表现，如扑热息痛(对乙酰氨基酚) 过量；不可预测性反应表现为中程潜伏期(18 周)或长潜伏期(直到12 月) ,中程潜伏期为超

8、敏反应的特征,常与发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多症及快速的阳性再发相关,如阿莫西林- 克拉维酸的肝损害；长潜伏期的反应特征与超敏表现无关,其对再刺激的反应也各不相同。一种假设认为,这可能与一些药物代谢延迟的改变或对损伤的反应(修复或再生) 有关,代表药物如异烟肼等。据有关研究资料，在我国药物性肝炎占住院患者的1%-5%，占急性肝炎的10%，占爆发性肝衰竭患者的12.2%。其中导致药物性肝损伤的药物中抗结核药约占32.7%，中草药约占23.4%，抗肿瘤药约占 10.9%，解热镇痛药约占9.0%，抗霉菌药约占6.3%，抗生素约占6.1%，心血管药约占3.0%，激素类药约占2.6%，抗病毒药约占1.5

9、 %，抗甲状腺及糖尿病药约占1.3%，其他约占3.3%。药物性肝损伤具有如下特点：不可预见性；过敏性药物肝病与剂量无关，服用少量也可发病，中毒性药物性肝病则与剂量有关，剂量越大，病情越重；再次用药还会发病；肥胖、饥饿、原有肝病、糖尿病、肾功能不好等更易发病；病人原来可能有过敏史、家族史；酗酒或有酒瘾者也易发生药物性肝病(低剂量药酒也是诱因)；容易引起药物性肝损害的常见药物有：抗结核药、抗生素、抗肿瘤药、解热镇痛药、抗精神病药、中草药等；肝损伤同时还可伴有发热、皮疹、瘙痒、关节痛、淋巴结肿大等；停药2周后，转氨酶可下降50%，停药4周下降至正常；严重的药物性肝病可发生肝衰竭，甚至死亡。2.诊断标

10、准2.1综合判断：dili的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药的效应作出综合诊断。诊断药肝前应了解：用药史：任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物；原来有无肝病，有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据；原发病是否有可能累及肝脏；以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝是十分重要的。药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：服药开始后14周，出现肝功能障碍；首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加；药物

11、敏感试验(淋巴细胞培养试验、皮肤试验)为阳性；偶然再次用药时可再引起肝病。具具或者可以确诊;具或者可以拟诊。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解损程度。诊断药物性肝损伤时应与以下疾病作鉴别诊断：病毒性肝炎、全身性细菌感染、术后肝内汁淤积、胆总管炎伴/或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化。如果可疑dili患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除戊肝病毒(hev)感染。2.2诊断标准：1997年maria等在hepatology杂志上发表了改良的新的诊断标准表，对danan等药物性肝病诊断标准作了调正。该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物

12、致肝损害的报告统计情况等项目各自量化评分，诊断的准确性和可操作性有了进一步提高(表1)。 表1. 药物性肝损害评分系统(clinical diagnostic scale，cds) 内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下）

13、 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系

14、 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状

15、出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤

16、2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性

17、肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内

18、 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3

19、4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查

20、正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、

21、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可

22、能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时

23、间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hbv、hcv、cmv和ebv) 酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他（妊娠、血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3内 容 计 分1.用药与临床症状出现的关系 a.用药至症状出现或检查异常时间 4天-8周（再用药时4天以内） 3 4天以内或8周以后 1 b.从停药至症状出现的时间 0-7天 3 8-15天 0 16天* -3 c.停药至检查正常的时间* 胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月 3 肝细胞损伤2个月 02.除外其他原因* 病毒性肝炎(hav、hb