国外指南的共识与争议解读-晚期NSCLC

1、国外指南的共识与争议解读晚期NSCLC治疗ALI-3-20150303-112主要内容lESMO、ASCO和NCCN指南概况lESMO、ASCO和NCCN指南异同点诊断一线治疗维持治疗老年患者治疗PS2患者治疗二/三线治疗生物标志物检测EGFR突变患者的治疗ALK基因融合患者的治疗其他论题lESMO、ASCO和NCCN指南优缺点lESMO、ASCO和NCCN指南有待进一步共识的热点问题主要内容lESMO、ASCO和NCCN指南概况lESMO、ASCO和NCCN指南异同点诊断一线治疗维持治疗老年患者治疗PS2患者治疗二/三线治疗生物标志物检测EGFR突变患者的治疗ALK基因融合患者的治疗其他论题

2、lESMO、ASCO和NCCN指南优缺点lESMO、ASCO和NCCN指南有待进一步共识的热点问题ESMO、ASCO和NCCN指南概况ESMO 内容强调主要原则 来自主要参与的研究中心欧洲专家组成的多学科团队 以证据为基础但比较务实ASCO 具体内容未细化 美国多学科专家团 以证据为基础NCCN 内容非常具体“教科书式” 来自美国的广泛的多学科专家团 部分推荐仅代表专家意见主要内容lESMO、ASCO和NCCN指南概况lESMO、ASCO和NCCN指南异同点诊断一线治疗维持治疗老年患者治疗PS2患者治疗二/三线治疗生物标志物检测EGFR突变患者的治疗ALK基因融合患者的治疗其他论题lESMO、

3、ASCO和NCCN指南优缺点lESMO、ASCO和NCCN指南有待进一步共识的热点问题诊断ESMO 应该进行免疫组织化学(IHC)检测，将NSCLC-NOS的诊断率降至10%以下 获得足够的组织材料进行组织学诊断及分子检测是非常重要的，以制定个体化治疗ASCO 没有提及，集中在治疗方面的推荐NCCN 分化差的小活检标本进行IHC检测，诊断可写为“NSCLC倾向腺癌或NSCLC倾向鳞癌”；p63或p40作为NSCLC鳞癌特异性诊断的分子标志物；TTF-1和napsin A可作为NSCLC腺癌特异性诊断的分子标志物Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supp

4、lement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 一线治疗 IESMO PS 0-2分患者应进行全身治疗 I，AASCO 证据支持PS 0、1和部分2分患者进行化疗NCCN PS 0-2分患者进行化疗Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Gu

5、ideline 2015 V5. 证据支持l汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高了9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25OS一线治疗 IIESMO 非鳞癌患者和应用三代方案治疗时，应该选用顺铂治疗 I，B 对于非鳞癌患者，力比泰的效果优于健择或多西他赛 II，AASCO 顺铂或卡铂均可。可与铂类联合的第三代药物包括健择、力比泰、多西他赛、伊立替康、紫杉醇

6、和长春瑞滨NCCN 顺铂或卡铂与下列药物联合时有效：健择、力比泰、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春瑞滨、长春碱、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、异环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇 对于非鳞癌患者，力比泰/顺铂优于健择/顺铂 对于鳞癌患者，健择/顺铂优于力比泰/顺铂Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 证据支持l第三代化疗药联合铂类的疗效汇总研究研究方案方案N

7、ORR(%)中位生存期中位生存期(月月)一年生存率一年生存率 (%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂健择健择+顺铂顺铂多西他赛多西他赛+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂健择健择+顺铂顺铂健择健择+紫杉醇紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂健择健择+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(

8、SWOG9509)紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂多西他赛多西他赛+顺铂顺铂多西他赛多西他赛+卡铂卡铂39440640425322410.111.39.4414638肿瘤学同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.证据支持lJMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优OS(非鳞癌)OS(鳞癌)Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51证据支持l荟萃分析显示力比泰有更好的生存获益Li M, et al. PLoS One.

9、 2012;7(5): e37229. 一线治疗 IIIESMO 铂类有禁忌症的患者，才考虑使用不含铂类的三代药物联合化疗方案 I，AASCO 有铂类禁忌症的患者可考虑非铂类联合治疗NCCN 若有资料证实疗效及可耐受的毒性，新药/非铂类联合治疗是可选择的替代方案Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 一线治疗 IVESMO PS 0-1分的非鳞癌患者排除

10、禁忌症后，可使用贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂 I，A 符合条件的非鳞癌患者可考虑使用贝伐珠单抗加其他铂类的联合治疗方案 I，AASCO 在选择性患者中可使用卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗(15mg/kg 每3周一周期)；禁忌症包括鳞癌、脑转移、临床显著的咯血、器官功能不全、PS1分、抗凝治疗、有临床症状的心血管疾病或药物未控制的高血压NCCN PS 0-1分患者可接受贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(

11、36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5 .一线治疗 VESMO 未推荐西妥昔单抗ASCO EGFR阳性(IHC)患者可考虑西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨NCCN 未推荐西妥昔单抗Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 维持治疗 IESMO 维持治疗需考虑组织学类型、对铂类化疗的敏感程度、一线治疗后残留的毒性作用、PS评分及

12、患者的意愿 I，BASCO 完成一定周期化疗后休息，PD时开始二线治疗也是可接受的NCCN DCR的患者可进行维持治疗Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol. 2011; 29(28): 3825-31. NCCN Guideline 2015 V5. 维持治疗 IIESMO 对非鳞癌、PS 0-1分、经过4周期含铂方案化疗后，与安慰剂相比，力比泰维持治疗可延长PFS和OS I，B 与安慰剂相比，厄洛替尼换药维持治疗延长所有组织学类型患者的PFS

13、和OS。其中，一线化疗后SD患者获益最大ASCO 一线治疗4周期后疾病稳定或缓解的患者，对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如力比泰，对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼NCCN 继续维持治疗非鳞癌患者力比泰/顺铂化疗4-6周期后继续力比泰化疗(1)贝伐珠单抗可持续应用至PD或不可耐受的毒性(1)非鳞癌患者4-6周期贝伐珠单抗/力比泰/卡铂或顺铂化疗后继续力比泰/贝伐珠单抗含铂双药方案化疗4-6周期后继续健择单药维持治疗(2B) 换药维持治疗一线化疗4-6周期后，非鳞癌患者开始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)， 鳞癌患者开始多西他赛(2B) 治疗Reck M, et al. Annals

14、of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol. 2011; 29(28): 3825-31. NCCN Guideline 2015 V5. 证据支持lPARAMOUNT：力比泰继续维持治疗组中位OS可达16.9个月1.00.80.60.40.2061218243036降低死亡风险22%14.016.9力比泰+BSC维持治疗 (n=359)安慰剂+BSC维持治疗 (n=180)HR 0.78(95%CI 0.64-0.96)p=0.0191Paz-Ares LG, et al. J Clin O

15、ncol. 2013; 31(23): 2895-902.证据支持lCECOG 研究：健择继续维持治疗显著延长KPS80患者患者OSKPS80: n=99KPS80: n=10725.31022.9712.210.88.37.8051015202530808080健择组安慰剂组HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)OS(始于诱导)OS(始于维持)Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.老年患者 ESMO 对

16、于符合条件、年龄70-89岁、PS 0-2分、器官功能良好的患者而言，卡铂为基础的化疗方案会延长生存期 I，B 对于其他临床上未经选择的晚期NSCLC患者，单药化疗仍然是标准的一线治疗方案 I，BASCO 目前没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合化疗NCCN 没有提及Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 证据支持l健择单药是老年患者不错的治

17、疗选择SourceDrugAge, yrPatients, No.ORR,%MST,moAltavilla et alGemcitabine7021337.4Ricci et alGemcitabine7044226.8Gridelli et alGemcitabine704918NRMartoni et alGemcitabine7046229.0Bianco et alGemcitabine7052387.9Gridelli C and Shepherd FA, Chest 2005; 128:947-957.Lilenbaum R et al, J Thorac Oncol, 2007,

18、2(4):306-311.证据支持lJMDB回顾性分析显示：老年亚组力比泰/顺铂一线治疗同样获益Characteristic nCis/Gem mOS Months (n)Cis/Pem mOS Months (n)Cis/Pem vs. Cis/GemHR (95% CI)Nonsquamous125210.4 (634)11.8 (618)0.81 (0.70-0.94)Age, years65 4119.79 (193)11.27 (218)0.75 (0.59-0.94)PS 2患者ESMO 与最佳支持治疗(BSC)相比，化疗可延长PS 2患者的生存期，并可能提高生活质量 I，B。可以

19、选择健择、长春瑞滨和紫杉类药物的单药化疗 I，B 无活化(敏感)的EGFR基因突变的PS3-4的患者应给予BSC II，BASCO 现有证据支持PS 2的患者应接受单药治疗 尚无充分证据推荐PS 2的患者应/不应接受两药联合化疗NCCN PS 2 单药或含铂双药均可 PS 3-4的患者BSCReck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 二线治疗ESMO 一线治

20、疗后临床或影像学进展、PS 0-2的患者应给予二线化疗 可选择的二线治疗方案包括力比泰(仅限非鳞癌)或多西他赛 I，B。对于EGFR基因突变状态不明或野生型、PS 0-2的患者，厄洛替尼是一种可选方案 II，BASCO 一线接受以铂类为基础化疗的患者进展后，如PS良好，可接受力比泰、多西他赛、厄洛替尼、吉非替尼的二线治疗NCCN 一线治疗中或结束后PD患者，单药力比泰、多西他赛或厄洛替尼等是可选的二线治疗方案Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol

21、 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 证据支持l主要的晚期NSCLC二线治疗研究结果概览临床研究 N研究分组mPFS / TTP(月)mOS(月)TAX 320360多西他赛75mg/m2 vs. 多西他赛100mg/m2 vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5 vs. 8.4 vs. 7.9(周)5.7 vs. 5.5 vs. 5.6JMEI571力比泰 vs. 多西他赛2.9 vs. 2.98.3 vs. 7.9INTEREST 1466 吉非替尼 vs. 多西他赛2.2 vs. 2.77.6 vs. 8.0ISEL1129 吉非替尼+B

22、SC vs. 安慰剂+BSC3.0 vs. 2.65.6 vs. 5.1BR.21731厄洛替尼 vs. 安慰剂2.2 vs. 1.86.7 vs. 4.7Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37.Shepherd FA, et al

23、. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32. 三线治疗ESMO EGFR基因突变状态不明或野生型、PS 0-3的患者，既往未接受EGFR TKIs治疗，可应用厄洛替尼治疗 II，BASCO 对于既往未接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的二线失败患者，推荐厄洛替尼作为三线治疗 没有充分证据支持三线使用细胞毒药物治疗；患者应考虑参与临床研究、试验性治疗或BSCNCCN 没有提及Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009;

24、27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 生物标志物检测: EGFRESMO 应该对所有晚期非鳞NSCLC患者EGFR基因突变状态进行系统性分析 I，A。检测方法应充分覆盖所有临床相关突变。 不建议对明确诊断为鳞癌患者进行EGFR基因检测，除了不吸烟/既往轻度吸烟(15 包年) IV，AASCO 拟接受一线EGFRTKI治疗的NSCLC患者，需检测 EGFR突变状态以决定患者是否适合EGFRTKI或化疗NCCN 腺癌、大细胞癌、NOS NSCLC进行EGFR突变检测(1) 非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行EGFR突变检测；可采用多

25、种方法/二代测序Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. 生物标志物检测: ALKESMO 应该对所有晚期非鳞NSCLC患者的ALK基因重排进行系统性检测 II，A FISH方法检测ALK易位仍然是标准，但IHC可能在筛选阴性病例方面发挥作用ASCO 无推荐NCCN 腺癌、大细胞癌、NOS NSCLC进行ALK检测(1) 非吸烟、小活检标本或混合型组织学类

26、型的鳞癌患者可考虑进行ALK检测；可采用多种方法/二代测序Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. EGFR突变患者的治疗ESMO 对于EGFR基因突变的患者，推荐EGFR-TKI一线治疗 I，A EGFR突变的PS 3-4的患者也可使用EGFR-TKI治疗 II，A 对于EGFR野生型患者，不推荐EGFR-TKI作为一线治疗，因其劣于化疗 I，AASCO

27、 不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者 没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者 对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择 如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗NCCN EGFR突变患者一线治疗推荐厄洛替尼或阿法替尼(1) 吉非替尼上市的地区，可以替代厄洛替尼Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V5. ALK基因融合患者的治疗ESMO ALK基因融合的NSCLC患者在疾病过程中应该使用克唑替尼治疗 I，AASCO 无推荐 NCCN ALK基因融合的NSCLC患者可给予