生物制剂治疗炎症性肠病专家建议要点(全文)

1、生物制剂治疗炎症性肠病专家建议要点（全文）近年来，生物制剂在我国炎症性肠病（ IBD ）治疗中的应用越来越广泛， 如何合理、有效、安全地使用这个重要的“武器”，成为临床医师面临的思 考和挑战。基于此，中国 IBD 诊疗质控评估中心联合中华医学会消化病学 分会 IBD 学组， 共同编写了 生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见 1 （以下简称“专家建议”），建议中对肠道选择性生物制剂维得利珠单抗的 使用做了重要介绍，为其临床规范化使用提供了指导。维得利珠单抗是重组人源化 lgG1单克隆抗体，阻断a 4 B7整合素与肠道 血管内皮细胞表达的黏膜地址素细胞黏附分子 1 （MAdCAM-1 ）的结合， 从

2、而阻止T淋巴细胞从血管中迁移至肠黏膜，减轻肠道局部炎症反应。2014年美国食品药品监督管理局（FDA ）批准维得利珠单抗用于溃疡性 结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的治疗，2020年在中国获批用于成人 CD、UC 治疗。要点 1:专家建议适应证、禁忌证维得利珠单抗可用于中至重度成人 CD 和 UC 患者。此外，基于国内外临 床指南和共识意见，维得利珠单抗还可用于环孢素诱导缓解的急性重症溃 疡性结肠炎（ASUC）患者的维持治疗（2020年美国胃肠病学院 UC指南）； 用于伴活动性肛痿成人 CD患者的诱导和维持治疗（2021年美国胃肠病 学会CD指南）等1 o禁忌证方面，与阿达木单抗、英夫利西单抗

3、不同，维得利珠单抗禁忌证中 未涉及中-重度心力衰竭1表1 :专家建议中维得利珠单抗的禁忌证维得利珠单挤乌司奴单抗 阿达木单抗英夫利西单抗对药品任何成分过敏XX感染（活动瞬核病K （重度活动性X （重度篆忌证或其他躁）和机会性刚）活动性感染）中至重度心力袞竭（美国纽约心脏学会心功I能分级皿或I甘圾说明：“X”指相应生物制剂存在该禁忌证，空白指不存在该禁忌证。要点2:疗效证据I UCVARSITY研究头对头比较了不同生物制剂治疗UC的疗效2，结果显示，第52周时，维得利珠单抗组的临床缓解率及内镜下改善率（ Mayo内镜 评分为0或1分）均高于阿达木单抗组（31.3% vs 22.5%和39.7%

4、vs27.7% , P 均 v 0.01 )。第52周时临床缰解率第52圖时的内檯下改善率*.95% a巧 gp- oooais 11 S%3% IB 5%)J97哺时QHfPt仲343甜草虬8C出网Q2W03A6|i嵋l43.3%、 26.0%和69.0%，疗效在生物制剂初治和经治患者中无明显差异。 w o 求*冒电nd Jp图2 : VOLET研究中维得利珠单抗治疗 6个月的疗效数据I CD人群VERSIFY研究4评估了维得利珠单抗治疗中重度 CD患者的内镜下疗效, 第26和52周时分别有11.9 %和17.9 %的患者获得内镜下缓解，磁共振 肠道成像结果显示21.9%和38.1%的患者获

5、得影像学缓解。真实世界VICOTRY研究采用倾向性评分的方法，间接比较了维得利珠单抗和抗肿瘤坏死因子（TNF ）药物治疗IBD患者的疗效。结果显示，在CD患者中，维得利珠单抗组的 12个月累积内镜愈合率高于抗 TNF药物治疗组（50% 比 41%，HR = 1.67，95%CI 1.13 2.47，P0.05）。临玮缓解器黑2Q10Dvoz凤厭 ttfa 95% CtVOZ v$, TNFd拮抗剂1.27 0.91 h 1.78)治瓣6050403020100ia1.75(0 90, 3.43)0 05p:-網尹hFcr毙摻1.67 (1.13, 2.47)15225335 445倾口于蛙腳珠

6、单抗图3 : VICTORY研究中CD患者超过12个月的累积结果此外，针对中国台湾人群的 VIOLET真实世界研究显示3，维得利珠单抗治疗6个月时，CD患者的临床应答率、临床缓解率、无激素缓解率及黏膜愈合率分别为56.0%、51.2%、26.4%和12.0% ;在生物制剂初治患者中，维得利珠单抗的临床应答率、临床缓解率及无激素缓解率均显著优于生物制剂经治患者。 Total Bialoflic-naive 匚tliologkCxpodthiKAJn CD. CTDA1 feFCiir f Ql DiteilMn vl Lnicd if Imi m C. 13 C.UIA1 riM ,134.bk

7、vHJ btU*J CIJ UM$ 回il4 电冲&. DefeM&4*胡 aidK-ri： I?-战址铲：wvt ti BwIpek -npgwd w* F：niii! Ewf Teit -nd Oi-7Cnta. Dtenui JkHy U *CDAU Centa l Dto4w E*dugvL hda Civfa Oimw pCthFigure 1: Real*world clinical ctlccii cucss of vadnJinmmh after 6 months in CD patienu in Taiwan图4 : VIOLET研究中维得利珠单抗治疗 6个月的疗效数据要点3

8、:用药前筛查与其他生物制剂一致，在幵始维得利珠单抗治疗之前，专家建议强调应常 规筛查并排除细菌、真菌、病毒感染，以及特殊病原如结合分枝杆菌、寄 生虫感染，尤其需要排除肠道艰难梭菌感染1 o在乙肝病毒（HBV ）和结核病的监测方面，维得利珠单抗上市后监测数据显示，既往或合并HBV感染的患者应用维得利珠单抗后未发生HBV的激活。此外，目前尚缺少维得利珠单抗在潜伏性结核或既往有结核病史的患者中应用的临床数据。专家建议中指出对HBV携带者或合并潜伏结核患者，需定期监测1 o表2 :专家建议中维得利珠单抗的用药前筛查结网结權分袪杆菌HBV其他感染1VV细菌*咸菌和 病奉斂等说明：“2”表示合并该感染需要

9、进行用药前筛杳要点4:使用方法根据说明书，维得利珠单抗的建议剂量为 300mg，静脉输注给药，在 第0、2和6周，以及随后每8周给药1次。如果第14周仍未观察到治 疗获益，则应停止治疗。另外，专家建议1还指出，维持治疗的合理疗程，建议根据患者病情、治 疗反应和药物可及性，由医师与患者共同决策；对于难治性CD患者诱导治疗、或者CD/UC患者的维持治疗过程中出现疗效下降，可尝试适当的 剂量调整。维得利珠单抗的药物浓度与临床结局之间存在相关性，但怎样 合理的应用药物浓度监测来指导临床实践，目前还尚待进一步探讨。关于是否联用免疫抑制剂，专家建议中指出维得利珠单抗的免疫原性低, 通常无需与免疫抑制剂联用

10、来降低免疫原性。一项 meta 分析结果显示， 维得利珠单抗与免疫抑制剂联用并未增强临床疗效。要点 5: 疗效监测疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合 情况，以及血清或粪便炎症反应指标。每次注射前检查血常规、肝功能、 肾功能、CRP、ESR、粪钙卫蛋白等指标。对于原发应答的判断，建议在第 14 周时除评估上述指标外，可行内镜和 磁共振小肠成像或 CT 小肠造影评估。疾病缓解后每 612 月，进行临床 指标、内镜等指标的全面评估。要点 6: 特殊人群使用I妊娠期与其他生物制剂一致， 维得利珠单抗妊娠期使用的安全性风险级别为 B 级（低风险） 1。维得利珠单抗说明书中指

11、出目前关于孕妇使用维得利珠单 抗的数据极为有限，仅当获益明显超过对母体和胎儿的任何潜在风险时，才可在妊娠期间使用维得利珠单抗 6I哺乳期人体乳汁中可检测到维得利珠单抗。目前维得利珠单抗对婴儿的影响未 知，由于母体抗体（ IgG ）可排泄至乳汁中，因此建议作出是否停止哺乳 或停止维得利珠单抗治疗的决定之前，应综合考虑哺乳婴儿的获益以及母 体接受治疗的获益 6。I儿童维得利珠单抗的说明书提示目前其在儿童中的有效性和安全性尚未确立6 。I老年人专家意见及维得利珠单抗说明书均提示，应用维得利珠单抗无需剂量调 整。群体药代动力学分析未发现年龄影响 1,6 。I肿瘤患者专家意见指出， 在合并肿瘤的 IBD

12、 患者中，与其他生物制剂需要严密随访、监测不同，除原发于胃肠道的淋巴瘤患者需要慎用维得利珠单抗外，其他 起源的淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤和实体瘤患者都可以考虑继续使用维得利珠单抗1 o表3 :不同生物制剂在合并肿瘤IBD患者中的使用堆得利珠单抗乌司奴单抗阿达木单抗英夫利西单挤肿瘤除原发于胃肠道的淋巴 廂需雯慎用外其他肿 瘤憲者可窖虑继陵使用全面评估肿瘤性质和 复发凤险后便用.严不排除单用会增加涔 巴增殖性疾病或实体 肿擂发生凤险治疗 期同须注意使用前排除淋已瘤或具他悪性肿擋.严密随访围手术期CD患者术前使用维得利珠单抗不增加腹部手术后并发症的风险，术前不 必强制停药。尚无相关临床证据指导术后给药的时机。要点7:安全性由于独特的肠道选择性的作用机制，维得利珠单抗避免了系统性免疫抑制 带来的全身不良反应，显示出良好的耐受性和安全性。2019年Click和Regueiro基于现有的临床数据、临床实践和专家观点提出了IBD治疗药物的安全金字塔，维得利珠单抗被认为是站在金字塔尖的药物7 o在此次发布的中国专家建议中 1也指出， 维得利珠单抗在临床注册研究和 上市后真实世界应用中均显示出良好的安全性，大多数不良反应仅为轻度 或中度，仅小于1%的患者需终止治疗。此外，维得利珠单抗与安慰剂相比未