药物在体内的过程

1、 上述四个过程，也就是药物的转上述四个过程，也就是药物的转运和转化。随着用药后时间的推移，药运和转化。随着用药后时间的推移，药物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会发生改变发生改变-时量（浓）关系时量（浓）关系，研究时，研究时间浓度的变化就是药动学的内容，主要间浓度的变化就是药动学的内容，主要用数学公式、图表来解释，是一门新学用数学公式、图表来解释，是一门新学科。科。 药物的转运药物的转运 药物的体内过程药物的体内过程 药动学的基本概念药动学的基本概念 被动转运被动转运 (passive transport)(passive transport) 1 1 概念：概

2、念：从高浓度从高浓度 低浓度侧扩散，以浓度梯度低浓度侧扩散，以浓度梯度 作为动力作为动力 2 2 特点特点: : a. a. 高高 低浓度低浓度 b. b. 不耗能不耗能 c. c. 不需要载体不需要载体 d. d. 无饱和限速无饱和限速 e. e. 无竞争抑制无竞争抑制 药物大多数是以此方式进行转运药物大多数是以此方式进行转运-单纯扩散单纯扩散3 3 影响被动转运的因素影响被动转运的因素: : a.a. 脂溶性脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜：脂溶性大易通过细胞膜 b.b. 分子量分子量：小分子药物易通过细胞膜：小分子药物易通过细胞膜 c.c. 解离度解离度：药物的极性高，则解离度：药物的极性高

3、，则解离度 大，脂溶性小，离子化的形式不易通大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。过细胞膜。 说明说明: :i)i) pkapka的含义的含义 当解离和不解离的药物相等时，即当解离和不解离的药物相等时，即当药物解离一半时，溶液的当药物解离一半时，溶液的phph是该药是该药的的pkapka，每个药物都有自己的，每个药物都有自己的pkapka值。值。ii)ii) 转化为公式转化为公式 =10 =10 ph-pkaph-pka （弱酸性）（弱酸性） 解离型解离型非解离型非解离型 可见可见phph和和pkapka的算数差变化，会导的算数差变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级致解离与不解离药物

4、浓度差的指数级变化，所以变化，所以phph值的微小变动将显著影值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。响药物的解离和转运。 主动转运（主动转运（active transport active transport ） 特点特点: : 1. 1. 逆浓度差逆浓度差 2. 2. 消耗能量消耗能量 3. 3. 需要载体需要载体 4. 4. 饱和限速饱和限速 5. 5. 竞争抑制竞争抑制主动转运可使药物集中在某一器官主动转运可使药物集中在某一器官或组织或组织 吸收（吸收（absorptionabsorption） 1 1 概念概念: : 从用药部位进入血循环的过程从用药部位进入血循环的过程 大多数药是以

5、被动方式吸收大多数药是以被动方式吸收 iv.iv.不存在吸收相不存在吸收相 吸收快吸收快-显效快显效快 吸收多吸收多-作用强作用强2 2 影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素： a. a. 理化性质理化性质: : 如脂溶性、分子量如脂溶性、分子量 b. b. 给药途径给药途径 i)i) 口服：口服：方便但有明显的首过消除方便但有明显的首过消除 ii)ii) 舌下、直肠舌下、直肠 iii)iii) 吸入：吸入：起效迅速起效迅速 iv)iv) 注射注射: : 肌肉注射肌肉注射(im) -(im) -可应用较大剂量可应用较大剂量 静脉注射静脉注射(iv) - (iv) - 起效迅速起效迅速 腹膜内

6、注射腹膜内注射(ip)-(ip)-起效快但常用于实验起效快但常用于实验 动物动物 v)v) 局部用药：局部用药：皮肤、点眼皮肤、点眼 给药途径与吸收速度的给药途径与吸收速度的 快快 慢慢 吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 肌内肌内 皮下皮下 口服口服 皮肤皮肤 首关消除（第一关卡效应）首关消除（第一关卡效应） first-pass elimination(first-pass effect ): 口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管，口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管，然后进入肝门静脉，此时药物浓度很高，到然后进入肝门静脉，此时药物浓度很高，到肝脏后有些药物被代谢、灭活，再进入血循肝脏后有些药物被代谢

7、、灭活，再进入血循环，此时血药浓度下降，称为首关消除。环，此时血药浓度下降，称为首关消除。c. c. 其他因素其他因素 i)i) 药物方面药物方面: : 剂型剂型 ii)ii)机体方面机体方面: : 口服时与胃排空速度、蠕动快口服时与胃排空速度、蠕动快 慢有关慢有关 注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关 d. 生物利用度生物利用度 (bioavailability, f ) 生物利用度是机体吸收进入血循环的药量生物利用度是机体吸收进入血循环的药量 与给药剂量的比值与给药剂量的比值 f =吸收入血循环的药量吸收入血循环的药量 给药量给药量100% 主要与血浆中的白蛋白结合主要

8、与血浆中的白蛋白结合 特点：特点： 1) 1) 结合型和游离型处于动态平衡中结合型和游离型处于动态平衡中 2) 2) 结合型药物暂时失去药理活性，结合型药物暂时失去药理活性， 不被代谢，成为药物在体内的不被代谢，成为药物在体内的 储存库，所以作用持续时间长储存库，所以作用持续时间长 3) 3) 有饱和现象有饱和现象 4) 4) 有竞争抑制有竞争抑制1 1 概念：概念： 药物吸收入血后从血液向组织、药物吸收入血后从血液向组织、 细胞间液和细胞内液转运的过程细胞间液和细胞内液转运的过程2 2 特点：特点： a. a. 是药物消除的方式之一，大多是药物消除的方式之一，大多 为被动转运方式为被动转运方

9、式 b. b. 药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步 c. c. 如果是主动转运方式则药物可如果是主动转运方式则药物可 集中在某一特定器官集中在某一特定器官 a.a. 理化特性理化特性：脂溶性、分子大小、：脂溶性、分子大小、 与组织的亲和力等与组织的亲和力等 b.b. 局部器官的血流量局部器官的血流量 c. c. 细胞膜屏障细胞膜屏障 血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障 d.d. 体液体液phph值值 1 1 概念：概念： 药物在生物体内所发生的化学药物在生物体内所发生的化学结构的改变，也称生物转化、药物代谢结构的改变，也称生物转化、药物代谢 2 2 转化的结果：转化的结果： 1

10、1）失活）失活: : 使药理活性下降或消失，使极使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一式之一 2 2）活化）活化: : a.a. 前体激活：前体激活：如无活性的前体物质如无活性的前体物质 l-l-左旋左旋 多巴转化为具有活性的多巴胺多巴转化为具有活性的多巴胺 b.b. 代谢激活：代谢激活：母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性 从此角度看，把生物转化称为从此角度看，把生物转化称为“解毒解毒”是是不确切的不确切的3 3 转化的方式转化的方式 氧化氧化(oxidation)(oxidation)、还原、还原(reduction)(

11、reduction)、 水解水解(hydrolysis)(hydrolysis)、结合、结合(conjugation)(conjugation)4 4 转化的酶转化的酶 a. a. 专一性酶：专一性酶：mao (mao (单胺氧化酶单胺氧化酶) ) ache ( ache (胆碱酯酶胆碱酯酶) ) b. b. 非专一性酶：非专一性酶： 肝药酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，为存在于肝细胞内质网中，为 肝微粒体混合功能酶系统，该系统中肝微粒体混合功能酶系统，该系统中 主要的酶是细胞色素主要的酶是细胞色素 p-450p-450 特点：特点： 1) 1) 专一性差专一性差 2) 2) 活性较低，单位

12、时间内代谢底物量少活性较低，单位时间内代谢底物量少 3) 3) 个体差异大个体差异大 4) 4) 可被某些药物诱生而增加活性可被某些药物诱生而增加活性 -酶诱导剂酶诱导剂 5) 5) 可被某些药物抑制使酶活性减弱可被某些药物抑制使酶活性减弱 -酶抑制剂酶抑制剂 排泄（排泄（ excretion）概念：概念： 药物的原形或代谢产物排出体外的过药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程，大多数程，是药物作用彻底清除的过程，大多数以被动转运方式排泄以被动转运方式排泄.排泄途径：排泄途径：1 肾脏肾脏-最主要的排泄器官最主要的排泄器官 1) 过程：肾小球滤过过程：肾小球滤过 肾小管分

13、泌肾小管分泌2) 2) 某些药以原形或活性代谢产物排泄，在某些药以原形或活性代谢产物排泄，在 泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染，泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染， 如链霉素如链霉素3) 3) 肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积 中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量 2 2 胆汁排泄胆汁排泄 某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染，如某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染，如 红霉素、利福平红霉素、利福平 有些药物经肝脏排入胆汁，再有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为肝肠循

14、环。部分地被重吸收，称为肝肠循环。 进入肝肠循环的药排泄变慢，作进入肝肠循环的药排泄变慢，作用时间延长。用时间延长。 3 3 其他排泄途径其他排泄途径 1) 1) 乳腺乳腺 2) 2) 唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 3) 3) 肺：挥发性药物，如乙醚肺：挥发性药物，如乙醚1 1 时量曲线时量曲线l 用药后，由于药物的体内过程，可用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线间为横坐标作图，

15、即为时量曲线(time-(time-concentration curve) concentration curve) 潜伏期潜伏期: : 用药开始到发生疗效的时间用药开始到发生疗效的时间持续期持续期: : 药物维持基本疗效的时间药物维持基本疗效的时间残效期残效期: : 药物浓度降至有效浓度以下，药物浓度降至有效浓度以下， 但未完全消除，此期反复用但未完全消除，此期反复用 药易蓄积中毒。药易蓄积中毒。 两个水平两个水平-中毒浓度，有效浓度中毒浓度，有效浓度 三个时程三个时程-潜伏期，持续期，残效期潜伏期，持续期，残效期 两个点两个点-起效，峰值起效，峰值 2 2 药物的消除动力学药物的消除动力

16、学 c: c: 原始浓度原始浓度 一级动力学消除一级动力学消除 dcdtkc=1) 1) 一级动力学消除（线性动力学）一级动力学消除（线性动力学） 特点：特点： a. a. 单位时间内消除的药量与血中单位时间内消除的药量与血中 药物浓度成正比，消除的量不药物浓度成正比，消除的量不 恒定；恒定； b. b. 有恒定的有恒定的 t t1/21/2 ，为等比消除，为等比消除， 即消除速率不变；即消除速率不变； c. c. 纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线； d. d. 大多数药属此类型消除大多数药属此类型消除 。 一级动力学消除体内转运的能力非常大，一级动力学消

17、除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级动力学消除的药物，大于药物浓度，按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。用量增至中毒也不会超过其消除能力。2) 2) 零级动力学消除零级动力学消除公式：公式： 特点：特点： a. a. 单位时间内消除的药量恒定，不变，单位时间内消除的药量恒定，不变， 与血药浓度无关，为定量转运，以与血药浓度无关，为定量转运，以 最大消除量进行消除；最大消除量进行消除；dcdtk =b. tb. t1/21/2 不恒定，可以随着给药量而改变；不恒定，可以随着给药量而改变；c. c. 消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度

18、 时则变为曲线。时则变为曲线。 零级动力学消除能力有限，药物浓度零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。载体，少数药物属零级动力学消除。3 3 转运速率常数及消除速率常数转运速率常数及消除速率常数 dc/dt = -kc dc/dt = -kc k k 为转运速率常数为转运速率常数 ( (零级动力学消除零级动力学消除时，时，k k 即为即为 vmax )vmax ) k k 是药动学中的一项重要参数，它是药动学中的一项重要参数，它并不随时间而发生变化，在消除相时，并不随时间而发生变化，在消除相时，k

19、 k则为消除速率常数。则为消除速率常数。 4 4 半衰期半衰期 ( (t t1/21/2) ) 概念概念: : 血浆中药物浓度下降一半所需时血浆中药物浓度下降一半所需时 间，即药物消除一半时所用的时间，即药物消除一半时所用的时 间，是药间，是药 动学的又一重要参数。动学的又一重要参数。 =-一级动力学消除一级动力学消除t1/2kt1/2=0.5c0k-零级动力学消除零级动力学消除0.693 一般来说，按一级动力学消除的药物，一般来说，按一级动力学消除的药物，一次用药后经过一次用药后经过5 5个半衰期后可认为体内个半衰期后可认为体内药量基本消除；药量基本消除； 如果隔一个如果隔一个 t t1/2

20、 1/2 用药一次，则经过用药一次，则经过 5 (45 (46)6) 个个 t t1/2 1/2 体内药量达稳态。体内药量达稳态。5 5 房室模型（房室模型（compartment modelcompartment model） 根据药代动力学特性，将房室模型根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。模型。 1) 1) 一房室模型一房室模型: : k k 值是一致的值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。视为一个房室

21、模型。 2) 2) 二房室模型二房室模型 是把身体分为二个房室，中央室和是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从解剖生理学即这些区域的值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。慢的组织，药物进入这些组织比较慢。 timeplasmaconcentration0123456110100100010000c0distribution equilibriumelimi

22、nation onlydistribution and elimination6 6 表观分布容积表观分布容积 (vd(vd) ) 是按照血药浓度推算体内药物总量是按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。在理论上应占有的体液容积。 a a: : 体内药量体内药量, mg , mg c: c: 血药浓度血药浓度, mg/l, mg/lavd=c( l or l/kg )vd vd 值的意义值的意义 : :1) 1) 进行血药浓度与药量的换算；进行血药浓度与药量的换算；2) 2) 可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况 以一以一70kg70kg体重的人为例，总体液大约为体重的人为例，总体液大约为42l42l 5 l 5 l 血浆中血浆中 101020 l 20 l 细胞外液细胞外液 40 l 40 l 全身体液全身体液 100 l 100 l 某一器官或组织某一器官或组织 7 多次用药后的时量（浓）关系多次用药后的时量（浓）关系 1) 连续多次用药，只要剂量和用药间隔时连续多次用药，只要剂量和用药间隔时间不变，经过该