计算机辅助药物设计

1、logo 计算机辅助药物设计的概念 目目录录1计算机辅助药物设计的理论基础2结合自由能的计算 3基于配体/受体的药物计算 4药物发现集成平台 5logo计计算机算机辅辅助助药药物物设计设计的的概概念念计计算机算机辅辅助助药药物物设计设计（computer-aided drug design，cadd）是以）是以药药物分子的物分子的基基础础，是新，是新药研药研究的工具。究的工具。它它依据生物化依据生物化学学、酶酶学学、分子生物、分子生物学学以及以及遗传学遗传学等生命科等生命科学学的的研研究成果，究成果，针对这针对这些基些基础研础研究中所揭示的包究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的括

2、酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药药物物设计靶设计靶点，点，并参并参考其他考其他内内源性配体或者天源性配体或者天然然药药物物产产物的化物的化学学特征，特征，设计设计出合理的出合理的药药物物分子。分子。 logo计算机辅助药物设计根据对象分类计算机辅助药物设计根据对象分类基于受体结构的药物分子设计方法基于受体结构的药物分子设计方法receptor-based drug design基于配体（小分子）的药物设计方法基于配体（小分子）的药物设计方法ligand-based drug design目前设计的机理从结构转变为药效机理的药物目前设计的机理从结构转变为药效机理的药物设计设计 （adme）l

3、ogo计计算机算机辅辅助助药药物物设计设计的理的理论论基基础础受体受体与与配体配体受体（离子通道受体；受体（离子通道受体；g-蛋白偶蛋白偶联联受体；跨受体；跨膜激酶活性受体；膜激酶活性受体；细细胞胞内内受体）受体）药药物物-受体作用受体作用学说学说占占领学说领学说；速率；速率学说学说；诱导诱导契合契合学说学说；二；二态态模模型；型；钥钥匙匙锁学说锁学说药药物物-受体相互作用力受体相互作用力共价共价键键；非共价；非共价键键（静电静电作用作用；范德；范德华华力；力；疏水作用；疏水作用；氢键氢键；电电荷荷转转移作用；移作用；螯螯合作用）合作用）logo理理论计论计算方法算方法量子力量子力学学（薛定（

4、薛定谔谔的方程）的方程） 方法：双原子微分重叠法mndo；定域轨道微扰构型相互作用法pcilo分子力分子力学学 （立（立场场方法，方法，经经典牛典牛顿顿力力学学） 构筑力场，力场软件有amber;ecepp;mm4不能用于计算电子的特性如电子云密度，homo分子分子动动力力学学 （牛（牛顿顿力力学学） 经典算法：模拟退火算法；模特卡罗方法logo结结合自由能合自由能计计算算自由能微自由能微扰扰/热热力力学积学积分方法分方法 线线性相互作用能方法性相互作用能方法 打分函打分函数数 logo基于配体基于配体/受体的受体的药药物物计计算算 基于配体的基于配体的药药物物计计算算基于受体的基于受体的药药

5、物物计计算算 logo基于配体的基于配体的药药物物计计算算定量定量构构效方法效方法关关系（系（qsar） 2d- qsar 3d- qsar comfa * 4d-qsar药药效效团团模型方法模型方法 合理药物设计（rda）catalyst软件的使用。（商业化）logo基于受体的基于受体的药药物物计计算算重新配体重新配体设计设计 de novo ligand design 常用软件 ludi;grow; grid;green;mcss(活性位点分析)分子分子对对接接虚拟筛选虚拟筛选 docking dock 6.0 * /autodock http:/www

6、./e_index.htmlflexxaffinitylogodock 具体操作具体操作1 准备受体文件准备受体文件2 准备配体文件准备配体文件3 生成负模生成负模logo准备受体文件准备受体文件1 准备受体文件准备受体文件2 准备配体文件准备配体文件3 生成负模生成负模logo准备受体文件准备受体文件1 安装安装chimera /cgi-bin/chimera-get.py?file=win32/chimera-1.1951-win32.exe 2 在在chimera打开受体打开受体pdb文件文件logo准备受体文件准备受体

7、文件2 从复合物中选配体并删除从复合物中选配体并删除logo3 使用使用 dock prep tool 将受体部分参数将受体部分参数补全补全4 选择加氢算法，将受体部分加氢并优化的选择加氢算法，将受体部分加氢并优化的坐标和选择氨基酸残基质子化的状态坐标和选择氨基酸残基质子化的状态5 将受体文件存于将受体文件存于mol2格式。格式。在这里仍然继续运行在这里仍然继续运行dock prep模块，在存模块，在存储之前所有选项选上。储之前所有选项选上。6 删除受体文件所有的氢，并将重原子存为删除受体文件所有的氢，并将重原子存为pdb文件文件logo准备配体文件准备配体文件1 chimera打开受体打开受

8、体pdb文件文件2 选择并删除文件中除了配体之外的所有信选择并删除文件中除了配体之外的所有信息息3 删除两个配体分子中任意一个留下另一个删除两个配体分子中任意一个留下另一个4 给配体加氢给配体加氢5 给体系加电荷，给体系加电荷，a chimera add charge tool，增加。，增加。之后存之后存mol2格式。格式。b 利用利用zinc数据库准备配体文件数据库准备配体文件 使用此使用此数据库自制小分子数据库自制小分子logo生成负模生成负模生成靶蛋白的分子表面生成靶蛋白的分子表面 有有dms程序实现程序实现生成负模生成负模 输出文件输出文件rec.sph用于聚类之后的负模用于聚类之后的负模 outsph计算一般的信息计算一般的信息选择一簇负模进行分子对接选择一簇负模进行分子对接a选择最大