抗氧剂在药物制剂方面的应用可编辑

1、吉林大学珠海学院毕 业 论 文抗氧剂在药物制剂方面的应用application of antioxidant in pharmaceutical preparations系 别：化学与药学系专 业：药物制剂姓 名：陈臻琪学 号：10100915指导教师姓名、职称：赵明智 实验师完成时间 2014年4月10日抗氧剂在药物制剂方面的应用摘 要抗氧剂被广泛运用于各种药物中，以保证药物在一定时间内的品质。近年来，越来越多的学者关注并研究抗氧剂在药物制剂中的运用。在药物制剂的制备、储存以及临床使用过程中，常常容易因处方因素和外界因素的影响，从而导致药物制剂的稳定性和功效等方面得不到保障。本文综合抗氧化剂

2、在药物制剂方面的文献，用硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠对维生素c延缓氧化作用速率进行实验，并且探究复合型抗氧剂是否可以更加有效的延缓药物的氧化。关键词：抗氧剂、维生素c、紫外分光光度法application of antioxidant in pharmaceutical preparationsabstractantioxidants are widely used in all kinds of drugs, in order to ensure the quality of drugs in a certain period of time. in recent years,

3、more and more scholars pay attention to and study the antioxidant in pharmaceutical formulations. in the preparation of pharmaceutical preparation, storage and clinical use process, medicines are usually effected by formulation factors and external factors , so lead to drug preparation stability and

4、 effect are not guaranted . this paper reference some literatures which is application of antioxidants in pharmaceutical preparation . the experiments on vitamin c delayed the oxidation rate by sodium sulfate , sodium sulfite , sodium metabisulfite , sodium thiosulfate . and explore the complex anti

5、oxidant can effectively delay the drug oxidation. key words : antioxidant, vitamin c , uv spectrophotometry目 录1 绪论11.1 抗氧剂的概述11.2 影响药物氧化的因素11.2.1氧的浓度11.2.2 溶液的酸、碱性的影响11.2.3 金属离子的影响21.2.4 温度及光照的影响22 抗氧剂的作用机理23防止药物氧化的方法34 抗氧剂的应用44.1抗氧剂在各种制剂中的应用44.2 抗氧剂应用的实例55 实验：不同抗氧剂对维生素c的抗氧化作用55.1实验原理65.1.1维生素c性质65.

6、1.2各抗氧剂的性质75.1.3紫外-可见分光光度法75.2实验步骤75.3结果结果与讨论86 结语9参考文献10致谢11111绪论1.1抗氧剂的述概抗氧剂是一类能够有效阻止或延缓自动氧化的物质1是药物辅料的一个重要组成部分 2，主要用来防止药物由于发生氧化反应产生的变质，以及由于氧化而导致的药物制剂变色、沉淀或其他方面的不稳定性。大多数药物的氧化降解是含有自由基的自氧化过程，在这一过程中仅有很少的氧就能引起反应3。根据抗氧剂的来源，通常可以将抗氧剂分为化学合成抗氧剂和天然抗氧剂两种。虽然当前国际开发的人工化学合成抗氧剂有上百种，但是被各国认可，又符合安全的高效抗氧剂的仅有十几种，最常使用的有

7、2，6-二叔丁基化羟基甲苯( bht)、特丁基对苯二酚( tbhq)、叔丁基对羟基茴香醚(bha)等酚类抗氧剂，这些化合物含有苯酚型结构，与游离的自由基反应能够生成稳定共振杂化合物，从而阻断药物发生的自动氧化链式反应。和化学合成抗氧剂一样，天然抗氧剂的种类也非常的多，目前被发现具有抗氧化活性的天然物质有上百种，我们常用的天然抗氧剂有维生素e、茶多酚、植酸等。根据抗氧剂的溶解性，还可以将抗氧剂分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂，水溶性抗氧剂主要用于水溶性药物的抗氧化，而油溶性抗氧剂主要用于油溶性药物的抗氧化。常用的水溶性抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠等。常用的油溶性抗

8、氧剂有2，6 -二叔丁基化羟基甲苯 ( bht )、叔丁基对羟基茴香醚 ( bha )、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素e等。1.2影响药物氧化的因素1.2.1氧的浓度在药物其的制备和运输过程中，空气中的氧气易与药物发生氧化反应，引起药物的变质，尤是在潮湿空气中及光线催化下，更加容易加速空气对药物的氧化作用。有些固体药物如果露置于潮湿的空气中，就会被氧气氧化；当药液的配制罐上部或者安瓿内的药液上部残留有空气，和当药物溶液、注射用水中溶解有氧，都会引起还原性强的药物发生氧化。所以当安瓿或其它包装容器全部注满时，会比半注满者氧化程度低。1.2.2溶液的酸、碱性影响药品中的氢离子和氢氧根离子会使某些药物发生

9、氧化反应，故溶液的酸碱性对反应有引发和促进作用。溶液的酸碱性主要影响，某些药物的氧化还原电位和引发、促进药物氧化的后续反应，并使之变为不可逆地氧化过程。例如在酸性液中的维生素c氧化成去氢抗坏血酸是可逆的，且只能达到某一限程度。但如果是在碱性溶液中，不仅维生素c的氧化还原电位会降低，去氢抗坏血酸还能进行水解，不可逆生成2，3-二酮古龙糖酸，进而不可逆的被氧化生成草酸及l-苏阿糖酸，甚至最后可以氧化全部的维生素c。1.2.3金属离子的影响在药物生产过程中，设备、原料、杂质、操作不可避免的会带入金属离子。金属离子常常会催化药物加快自氧化反应，尤其是cu2+、fe3+、pb2+、mn2+等的催化作用更

10、为突出。例如当左旋多巴在含有金属离子的提取液中易氧化，当待得到纯品后，较为稳定。1.2.4温度及光照的影响 当温度升高，化学反应速度会增快，这是化学反应的普遍规律。氧化反应当然也有此规律。当温度升高，氧化反应增加数倍。例如肾上腺素溶液在温度升高时，氧化分解较多，加热时间愈长，分解愈多。一些药物在制备和储存时，应注意避光处理，因为光可以引发某些药物自动氧化发生的活化能，除了能引发药物发生氧化链式反应之外,还会引发光化降解。2抗氧剂的作用机理药物有效成分的氧化降解大部分是自由基的自氧化过程，这一过程通常只需很少量的氧就可以发生，空气中的氧气占空气体积的21 %，所以在这种多氧的条件下，药物可以在无

11、其他氧化剂参与的情况下发生自氧化反应。自氧化反应属于游离基诱发的“链反应”，光照、温度、过氧化物或微量的金属离子都可以加速或催化该化学反应，如果药物制剂中含有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分，药物就更加容易发生氧化反应。一般认为自氧化分四个步骤，现以最简单的烃类药物的氧化过程为例加以说明。 （1）游离基形成阶段 药物受热、光或金属离子等作用，碳氢键发生均裂，产生游离基r,即（2）链锁反应形成阶段 游离基与氧分子作用，生成过氧游离基roo，即过氧游离基与药物(r h) 相互作用生成氢过氧化物r ooh，同时生成新的游离基r，即r再按(2)(3)式继续反应链锁似地不断生成氢过氧化物。（3）链锁反应的扩

12、展阶段借助于氢过氧化物的某种确定方向分解，产生新的游离基，从而产生不同的产物如酮、醇、羧酸等： (4)链式反应的终止阶段 游离基之间结合成非游离基产物或因容器的表面效应与氢过氧化物产生非活性物质时，链锁反应即终止。如上述链锁反应一般情况下不停止在某一阶段，引起进一步的氧化、分解、聚合、水解、缩合反应，链锁反应变得相当复杂，但从反应过程看，如何阻止或避负游离基的生成对防止药物氧化变质是至关重要的。.药物氧化的结果，不仅使有效物含量降低，而且有可能改变药物的颜色或出现沉淀，甚至产生有毒物质影响制剂的质量4。抗氧剂与药物在一起时作为还原剂存在，抗氧剂能够首先被氧化，从而保护易氧化的药物成分，保证药物

13、制剂的稳定性。自氧化过程中抗氧剂的作用是提供有效氢离子或电子给自由基，使自氧化链反应中断。 3防止药物氧化的方法 （1）保持药物在干燥的状态下，必要时可以做成溶液。有些药物在干燥条件下比较稳定，但是在润湿或着水溶液中比较容易被氧化。例如水杨酸毒扁豆碱水解后，会生成毒扁豆酚碱，毒扁豆酚碱很容易被氧化。药物在贮藏过程中应密闭处理，避免与潮湿的空气相接触，同时应注意将库房的相对湿度维持在合适位置。（2）避免药物与氧气接触。在药物的制备过程中，可以用氮气隔绝空气与药物的接触，包装药品的容器均必须保持密闭。在药物制备过程中，使用的水通常含有一定量的溶解氧，在制备少量一氧化的药物之前，可将水煮沸以除掉水中

14、的溶解氧。但在生产量大时，通常把化学性质不活泼气体，如通入二氧化碳或氮气，通入水中并且占据配液罐余留的空间，以隔绝氧气。（3）保持药剂适当的ph。溶液的ph对药物的氧化会产生很大的影响，所以调节溶液的ph值非常重要，合适的ph值可以减缓药物的氧化变质。药物制剂制备时，为了防止药物氧化，有些时候需要调整ph值。药物生产工艺的规程中，都对药品ph值的精确调节合格范围做出了严格的规定。在考虑药物的疗效和对人体是否有刺激性等因素后，选择最合适的ph值，再用缓冲剂或酸碱进行调整。常用药用硫酸、盐酸、硼酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠等的稀溶液进行ph的调节。（4）避免引入微量金属

15、离子或者加入适当的配位体化合物。微量金属离子可能来自辅料、原料、溶剂、容器、制药器具等。对于药液中的金属离子，可加入适当的可以与其形成配合物的物质,如依地酸钠或依地酸钠钙加以掩蔽，避免催化氧化。这是因为金属离子生成很稳定的配合物后，大大降低了金属离子的浓度，阻止或缓解了药物的氧化反应。维生素c、肾上腺素、盐酸普鲁卡因、水杨酸钠、对氨基水杨酸钠等药品制剂中，有时加入这样的物质以防氧化。使用加入配位体的方法时，应考虑配位体化合物有无毒性，其与金属离子形成的配合物对人体是否有害等问题。 （5）添加适当的抗氧剂 抗氧剂本身是较强的还原剂，它自身代替药物首先被氧化，从而延缓或阻滞药物氧化。常用油溶性抗氧

16、剂有没食子酸丙酯、去甲双氢愈疮酸、对羟叔丁茴香醚、二叔丁基对甲苯酚等。可作维生素a、维生素d等药物的抗氧剂。常用水溶性抗氧剂有药用的亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、半胱氨酸、蛋氨酸、维生素c等。 （6）科学地选择适宜的消毒灭菌温度、控制加热时间，严格执行工艺规程。高温受热，如热压灭菌等加热的条件会促进药物的氧化。因此，工艺规程都采用了经过实验考证过的灭菌温度和时间，药物生产与医院调剂工作都要严格执行工艺规程和调剂操作规程。 4抗氧剂的应用4.1抗氧剂在各种制剂中的应用外用制剂：有些外用制剂在配制及贮存过程中颜色加深、变质，是因为发生了氧化反应，在配置过程中加入抗氧剂延缓主药

17、氧化的速度是必不可少的。焦亚硫酸钠是由两分子亚硫酸氢钠脱水而成，在水溶液中，焦亚硫酸根离子可水解成亚硫酸氢根离子，而亚硫酸氢根离子容易被氧化，可以作为多种药物制剂的抗氧剂5。复方间苯二酚洗剂是由硼酸、液化苯酚、间苯二酚分配制而成的外用洗剂，其中间苯二酚的分子结构中含有两个酚羟基，有较强的还原性，极易氧化生成醌类有色物质，使洗剂变为黄色、棕红色甚至棕褐色，不仅会使杀菌能力降低，还会影响成品的质量。如果在原处方中加入0.2% 亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠作为抗氧剂，可以明显抑制间苯二酚的氧化变色，保证其成品的质量和制剂的稳定性。红仁膏处方中的红花含有红色素和红花黄色素，这两种色素的分子结构中均含有酚羟基

18、，升高温度以及光照都会使酚羟基氧化，发生氧化变色。如果在红仁膏处方中加入抗氧剂亚硫酸氢钠，可以防止或延缓自氧化发生，增加软膏剂的稳定性6。滴眼液：利福平滴眼液是医院常用制剂品种，主要用于治疗角膜炎、结膜炎、沙眼等。利福平滴眼液由于其分子中含有1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成相应的醌型衍生物，影响药品质量。通常可以选择比本品更易于氧化的抗氧剂如维生素c，防止制剂的氧化，增加制剂稳定性7。注射剂：注射剂作为直接进入人体内部的药物，比其他药物需要用更严格的质量控制，在防止药物氧化方面也更加需要重视，药物的氧化不仅会影响主药发挥治疗作用，更加会对人体造成伤害。例如在维生素c注射液中，维生素c是

19、一个多元羟基酮酸的内酯，是强还原剂，易被光、热、氧气所氧化。焦亚硫酸钠作为抗氧剂，对延缓维生素 c注射液的氧化有较好效果，能够有效抑制维生素c的氧化、变色、降解，使维生素c注射液保持质量稳定。葛根素注射液的主要成分为葛根素，化学名称为8-b-d-葡萄吡啶糖-4，二羟基异黄酮，由于葛根素结构中含有酚羟基，所以容易被氧化而导致其性质不稳定，在贮存过程中ph会迅速下降，色泽变黄，含量降低。在原处方中加入浓度为1%的硫脲作为抗氧剂，可以使 ph值、含量色泽稳定。片剂：辛伐他汀片是hmg-coa 还原酶抑制剂，为当前治疗高胆固醇血症最好的药物之一。但由于结构中存在不稳定的基团4-羟基-6氧合-2h吡喃环

20、，容易被氧化，制备时需加入适宜的抗氧剂。在其处方中单独加入0.5%茴香醚，或者加入0. 3 %茴香醚和 0. 2%的枸橼酸混合使用，可以有效增加片剂的稳定性8。软胶囊：软胶囊的囊材是由甘油、明胶组成，壁厚又无透气性，是防止药物氧化的优良制剂。但软胶囊内常会含有脂肪类物质、防腐剂和聚乙烯类化合物，如聚乙二醇醚、聚乙二醇、脂肪醇或聚氧乙烯甘油酯、酚、和非离子和非离子表面活性剂。这些化合物容易使药物发生氧化，形成分子量比较大的醛，。在其囊壳的制备处方中加入适量的抗氧剂，能够明显延缓明胶的老化速度，提高药物制剂的稳定性9。4.2抗氧剂应用的实例表1常用抗氧剂的用量和实例抗氧剂用途和最大用量应用实例(英

21、文名，用量)亚硫酸氢钠眼用制剂0.06-0.1%10地塞米松磷酸钠(neodecadron，0.1%注射剂0.024%-0.2%10静注1250mg11肌注150mg11皮下150mg11局麻注射50mg11 皮内注射1 mgml-111美乐欣（aminosyninjection，0.2%）卡那霉素（kantre，75mg-0.099%；500mg-0.066%；1.0g-0.45%）氨基酸（hepatamine，1%）亚硫酸钠眼用制剂0.2%10溴芬酸钠滴眼液（xibrom，2mg/ml）注射剂0.05%-0.2%10静注60mg11恩朗（enlon，0.2%）硫代硫酸钠眼用制剂0.31%-

22、5%10他佐罗汀（avage）焦亚硫酸钠眼用制剂0.1%-0.25%10/注射剂0.005%-0.2%10静注60mg11肌注60mg11皮下60mg11皮内40mg11牙科注射25g11局麻注射50mg11布比卡因（sensorcaine）菲诺多泮（corlopam,1mg/ml）水杨酸毒扁豆碱（physostigmine salicylate，0.1%）阿扑吗啡（apokyn，1mg/ml）庆大霉素（gentamicin，32 mg/ml）盐酸肾上腺素（isuprel， 1mg/ml）二叔丁基对羟基甲苯注射剂0.001%-0.03%10静注0.09mg11肌注26g11注射用头孢曲松钠抗坏

23、血酸注射剂0.2%-1%10静注2.8g11肌注1.68mg11皮下10mg11局麻注射50mg11溉纯（calcijexinjection，25 mg/ml）可的瑞林（acthrel，0.88 mg/ml）5不同抗氧剂抑制维生素 c氧化的测定5.1实验原理5.1.1维生素c【性状】本品为白色结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应12。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶12。5.1.2各抗氧剂的性质亚硫酸氢钠白色单斜形结晶粉末，有二氧化硫臭味。为水溶性抗氧剂，具有还原性。水溶液呈酸性(1%水溶液，ph 值4.05.5)。用于注射液酸性药物的抗氧剂，常用浓度为

24、0.1%0.2%。与碱性药物、钙盐、对羟基衍生物如肾上腺素等有配伍禁忌；不宜与氧化剂、强酸类药物接触。焦亚硫酸钠无色棱柱状结晶或白色结晶性粉末，有二氧化硫臭，味酸咸。为水溶性抗氧剂，具有强的还原性。水溶液呈酸性(1%水溶液，ph值为4.05.5)，用于酸性药物注射液的抗氧剂，常用浓度为0.1%0.2%。与氧化物有配伍禁忌。硫代硫酸钠无色透明结晶或结晶性细粒，无臭，味咸。为水溶性抗氧剂，具有强烈的还原性。水溶液呈弱碱性(10%水溶液，ph值为6.58.0)，在酸性溶液中易分解，用于注射液偏碱性药物的抗氧剂，常用浓度为0.1%与强酸、重金属盐类有配伍禁忌。5.1.3紫外-可见分光光度法紫外-可见分

25、光光度法是通过被测物质在紫外光区或可见光区的特定波长处或一定波长范围内的吸光度，对该物质进行定性和定量分析的方法。此法在药品检验中主要用于药品的鉴别、检查和含量测定13。 定量分析通常选择物质的最大吸收波长处测出吸光度，然后用对照品或吸收系数求算出被测物质的含量，多用于制剂的含量测定；对已知物质定性可用吸收峰波长或吸光度比值作为鉴别方法；若物质本身在紫外光区无吸收，而其杂质在紫外光区有相当强度，或杂质的吸收峰处该物质无吸收，则本法可于作为杂质检查13。5.2实验步骤：精密称取维生素c5.0000g加纯化水适量溶解。用碳酸氢钠调节ph值至6.0士0. 2。加纯化水至100ml。分别10ml移液管

26、精密吸取药液10. 0ml，置110号塞试管中。其中1、2 号试管分别加人硫代硫酸钠溶液各1.0ml；3、4号试管分别精密加人焦亚硫酸钠溶液各1.0ml；5、6号试管分别精密加人22%亚硫酸氢钠溶液各1.0ml；7、8 号试管分别精密加人11%亚硫酸氢钠溶液各1.0ml；9、10号试管分别精加人硫脲溶液各 1.0ml；11、12号试管分别加人纯化水各1.0ml，混匀。 分别从具塞试管中精密吸取4.0 m l药液于430nm处测定透光率。并将剩余药液密闭，置于水浴锅中100加热30min，取出放冷，再于430nm处测定透光率。 精称维生素c5.0000g，照1法配制，编号。1、2号试管分别精密加

27、人硫代硫酸钠溶液1.0ml；3、4号试管分别精密加人焦亚硫酸钠溶液1.0ml；5、6号试管分别精密加人11%亚硫酸氢钠溶液各1.0ml；7、8号试管分别精密加入2.2%乙二胺四乙酸钠溶液和22%亚硫酸氢钠溶液各0. 5ml；9、10号试管分别精密加人硫脲溶液各1.0ml，11、12号试管分别精密加人纯化水各1.0ml。在以上12支试管中分别加人0.002mol/l硫酸铜溶液1滴，混匀。分别吸取4.0ml药液于430 nm 处测定透光率。剩余药液密闭置于水浴锅中100加热30min，取出放冷，再于430nm处测定透光率。5.3实验结果与讨论：表2维生素c抗氧化作用比较编号 vitc（%）na2s

28、2o3(%) nas2o5(%) nahso3(%) (nh2)2-c=s(%) 透光率 加热前 加热后1 5 0.1 0 0 0 97.3 92.72 5 0.1 0 0 0 97.6 92.43 5 0 0.03 0 0 96.4 95.84 5 0 0.03 0 0 96.9 95.25 5 0 0 0.22 0 94.6 90.16 5 0 0 0.22 0 94.6 89.87 5 0 0 0.11 0 96.5 89.68 5 0 0 0.11 0 96.2 89.69 5 0 0 0 0.1 94.1 89.210 5 0 0 0 0.1 93.9 89.611 5 0 0 0

29、0 93.2 87.712 5 0 0 0 0 92.4 87.8表3维生素c延缓氧化作用比较（含量%）编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12vitc 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5na2s2o3 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0nas2o5 0 0 0.1 0.1 0 000000 0 0nahso3 0 0 0 0 0.1 0.1 0.1 0.1 0 00 0(nh2)2-c=s 0 0 0 0 0 0 0 0 0.1 0.1 0 0edta-na2 0 0 0 0 0 0 0.1 0.1 0 0 0 0cu2+ 10-5 10-5

30、 10-5 10-5 10-5 10-5 10-5 10-5 10-5 10-5 10-5 10-5加热前透光率 93.4 93.8 93.7 94.1 93.7 94.1 93.7 93.7 93.6 95.7 92.6 93.2加热后透光率 88.2 88.6 90.3 90.6 74.2 83.3 83.1 83.1 78.8 78.2 69.2 65.7讨论：维生素c水溶液因为含有连烯二醇结构而具有很强的还原性，维生素c的共轭双键既可以与空气中的氧结合进行自动氧化，又可以在无氧的条件下生成脱氢维生素c。脱氢维生素c易被水解为2,3-二酮古罗酸糖，在进一步氧化为苏阿酸和草酸14。适当地加

31、入抗氧剂可以首先被氧化，从而保护维生素不被氧化或者延迟被氧化。由实验结果知道，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲等抗氧剂都可以延缓维生素c溶液的氧化。抗氧化的速率大小为：11%亚硫酸氢钠硫脲22%亚硫酸氢钠硫代硫酸钠焦亚硫酸钠。亚硫酸氢钠的抗氧作用与浓度有关。 金属离子对维生素c的氧化有催化作用，0.002mol/l的cu2+可以加速维生素c的氧化速率大约10000倍。注射液在制备的过程中，常常由辅料或溶媒带入微量的金属离子，这些微量的金属离子会使维生素c、肾上腺素等药液氧化变质15。所以在制备过程中可以加入金属络合剂来降低或消除金属离子对药物的催化作用。结语目前，抗氧剂的开发和利用已经

32、普遍展开，从医药学长远发展考虑，应加强医药抗氧剂相关基础理论研究。各种抗氧剂抗氧化活性不仅与其化学结构有关，并与其使用时如温度、溶解分散能力及协同增效等诸多因素有关。医药抗氧剂的开发与使用必须综合考虑、优化条件。加强复合抗氧剂的研究与开发。单一抗氧化活性成分抗氧化效果往往弱于混合物，应重视对抗氧化活性成分之间抗氧化协同增效作用研究，大力开发复合型抗氧剂，有利于降低抗氧剂的用量，降低使用成本和提高潜在安全性。安全、高效、稳定、价格低廉的天然抗氧剂将成为医药抗氧剂研究开发重点。我国地域广阔，自然植物资源丰富，为我国开发天然抗氧剂提供丰富的物质资源；现代萃取、分离技术不断发展，为我国天然抗氧剂开发提供强大的技术支持。参考文献1乔凤云,陈欣,余柳青.抗氧化因子与天然抗氧化剂研究综述j.科技通报,2006,22(3):332-6.2阎果兰,靳利娥.食品中抗氧化剂及发展趋势j.山西食品工