ICH学习汇报-part 1

1、1入职培训学习汇报ICH Q1 Stability 目录2序号稳定性1Q1A 原料药和制剂的稳定性试验（总指导原则）2Q1B 原料药和制剂的光稳定性试验3Q1C 新剂型的稳定性试验4Q1D 稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法（简化设计）5Q1E 稳定性数据评价6Q1F 气候带III和IV地区注册申请的稳定性研究 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.1 概述1.1.1 适用范围 本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 世界上任何地区都可归类于四个气侯带的其中之一。本原则是根据EC、日本和美国的气侯条件来选

2、择试验条件的，仅阐述气侯带和（针对气候带III和IV将在Q1F中进行阐述）。1.1.2 目的 提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的复检期或制剂的有效期以及推荐相应的贮存条件。3 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.1 原料药的稳定性试验设计详见下表4项目原料药内容强制降解试验长期试验中间试验加速试验目的帮助确定可能的降解产物，帮助了解降解途径和分子内在稳定性,并验证所用分析方法是否能反映产品稳定性，为选择合适的包装材料提供参考。考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认

3、包装、贮藏条件及复验期提供数据支持。评价短期偏离标签上所建议贮藏条件的影响。样品与批次中试规模，1批中试规模，至少3批（合成路线和生产工艺应与最终生产批相同） 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.1 原料药的稳定性试验设计5项目原料药内容强制降解试验长期试验中间试验加速试验包装容器无与拟贮藏和销售相同或相似的包装试验条件高温（高于加速10)、高湿(RH75%或更大）、氧化、光照、强酸、强碱一般情况：252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH（后者无需中间条件试验)冷藏原料药：53冷冻贮藏原料药：-205302/65%RH5%

4、RH一般情况：402/75%RH5%RH冷藏原料药：252/60%RH5%RH冷冻贮藏原料药（1批即可）：53或252 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.1 原料药的稳定性试验设计* 若预计加速结果可能会接近拟定限度，则应在最后一个时间点增加样本数 或增加第4个时间点6项目原料药内容强制降解试验长期试验中间试验加速试验试验频率 /拟复检期12个月以上（0,3,6,9,12,18,24,36)推荐12个月（0、6、9、12）6个月（0、3、6）*（冷冻贮藏原料药试验时间可适当调整）申报最短时间 /12个月初次申报至少6个月6个月考察项目

5、检测在贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。强制降解试验重点考察降解杂质。 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计 制剂正式稳定性研究：应根据对原料药性质和特点、原料药的稳定性试验和临床处方研究结果设计。应说明在贮藏时可能产生的变化和在正式稳定性试验中试验项目的选择依据。 必要时，需进行制剂重组或稀释后的稳定性试验，为标签和实际应用提供信息。7 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳

6、定性试验设计详见下表8项目制剂内容强制降解试验长期试验中间试验加速试验目的优化包装设计考察制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及货架期提供数据支持。评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响。样品与批次中试规模样品1批一般至少为中试规模3批；如有合理解释，其中2批必须至少为中试规模，另一批可为较小规模。包装容器先暴露，再内包装，再外包装上市包装容器 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计*若加速条件下，仅水分一项发生显著性变化，不必进行中间试验， 但应有数据证明制剂在贮藏条件25，40%RH下拟定货架期

7、内无明显失水。9项目制剂内容强制试验长期试验中间试验加速试验试验条件一般情况（无包装）光稳定试验和对特定制剂的特殊试验252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH（后者无需中间条件试验)302/65%RH5%RH402/75%RH5%RH非渗透性包装容器（湿度无要求）252或302302402半渗透性包装容器252/40%RH5%RH或302/35%RH5%RH302/ 65%RH5%RH402/不超过（NMT25%RH）*拟冷藏制剂53/252/60%RH5%RH拟冷冻贮藏-205/53或252（一批） 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和

8、中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计* 若预计加速结果可能会接近拟定限度，则应在最后一个时间点增加样本数或增加第4个时间点10项目制剂内容强制降解试验长期试验中间试验加速试验试验频率/货架期12个月以上（0,3,6,9,12,18,24,36）12个月（0、6、9、12）6个月（0、3、6）*申报最短时间/12个月6个月6个月检测项目检测贮藏期间易变化的、可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。检验应包括物理、化学、生物、微生物学特性 、保护剂含量（如：抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试(如定量给药系统)。 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1

9、.2.3 稳定性承诺 当注册申报的3批生产批次原料药/制剂的长期稳定性数据涵盖了拟定复检期/有效期，则认为无需进行稳定性承诺。11 1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.3 稳定性承诺如有下列情况之一时应进行稳定性承诺：12情况原料药制剂1. 包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至复验期或有效期应承诺继续进行研究直到拟定复验期应承诺继续进行研究直到拟定有效期2. 生产批次样品的稳定性试验数据少于3批应承诺继续进行研究直到建议的复验期，同时补充生产规模批次至少至3批，并进行直到建议复验期的长期试验。应承诺继续进行研究直到建议的

10、有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。3. 未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据）应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的复验期。应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。 2 Q1B：原料药和制剂的光稳定性试验2.1 光稳定性试验*有些制剂已证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行直接暴露试验。*有些制剂如输液、皮肤乳膏等，还应进行附加试验以证明其使用过程的光稳定性13项目原料药制剂光稳定性试验强制降解试验确认试验光稳定性试

11、验目的评价原料药的总体光敏感性，并建立测试方法及阐明降解路径。建立测试方法及阐明降解路径。为储存、包装、标签等提供信息。为储存、包装、标签等提供信息。方法依据药物本身的光敏感性及所用光源的强度选择不同的暴露条件。总照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2；若有暗度控制，应与受试样品并排放置。试验样品包括原料药和/或原料药的溶液/混悬液；样品置于化学惰性、透明容器中。先完全暴露，再内包装，再外包装，做到包装能充分抵御光照为止* 2 Q1B：原料药和制剂的光稳定性试验2.1 光稳定性试验14项目原料药制剂光稳定性试验强制降解试验确认试验光稳定性试验批次选择结果明确（对光

12、稳定或对光不稳定）：中试规模，一批结果不明确：增加另外两批结果明确（对光稳定或对光不稳定）：中试规模，一批结果不明确：增加另外两批结果判断若在强制降解条件的降解产物在确认条件中并没有产生，则无需对这些降解产物进行进一步的检测。根据变化的程度，可能需要采用特殊的标签或包装以减少制剂对光的暴露。注意事项样品的放置：应采取各种预防措施尽量减少供试样品光照时其他因素的影响。样品的分析：光暴露试验一结束，立即检测样品。 3 Q1C：新剂型的稳定性试验 新剂型的稳定性试验方案原则上应遵循稳定性试验的总指导原则。但在经证明合理的情况下，可接受简化的稳定性试验数据（如申报时可先递交6个月长期试验数据）。15

13、4 Q1D：括号设计法和矩阵设计法4.1 总则 简化的设计方案则是在所有的时间点并非对每个因子组合的样品都进行试验。当涉及到多种因子时，简化的设计方案可替代完整设计方案。 任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。 在考虑一种简化设计方案以前，需要评估和验证相关的假设。还需要考虑由于数据收集量的减少产生的潜在风险。16 4 Q1D：括号设计法和矩阵设计法4.2 括号设计法（括号法）和矩阵设计法（矩阵法）17项目括号法（Bracketing）矩阵法（Matrixing）定义仅针对某些设计因子极端点的样品进行考察。在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定

14、。在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总体样品中的另一组样品。前提在中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来代表。在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有代表性。潜在风险应用前，应评估它对判断重检期或有效期的影响。如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的极端样品更稳定。1. 数据收集量减少，估测有效期准确性稍差。2. 若简化过度，试验数据将缺乏代表性。 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.1 定义原料药的显著变化：指不符合质量标准。制剂的显著变化：含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；降解产物超过标准限度

15、要求；外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合标准要求。但是，一些物理性能（如：栓剂的变软、霜剂的熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；另外，对于某些剂型：pH值不符合规定；12个剂量单位的溶出度不符合标准的规定。18 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间19加速稳定性数据无显著变化长期和加速显示随时间没有或几乎没有变化和变异Y= 可至2X，但不能超过 X + 12个月 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树

16、-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间20加速稳定性数据无显著变化长期或加速显示随时间有变化和变异Y = 可至 1.5X，但不能超过X + 6 个月Y= 可至2X，但不能超过 X + 12个月;看长期符合统计学分析不符合统计学分析 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间21加速有显著变化中间试验无显著变化可至 X + 3 个月Y= 可至1.5X，但不能超过 X + 6个月;看长期符合统计学分析不符合统计学分析 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检

17、期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间22加速有显著变化中间试验有显著变化基于长期，不外推；可能被要求缩短复检期或有效期 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.3 决策树-拟冷藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间23加速稳定性数据无显著变化长期和加速显示随时间没有或几乎没有变化和变异Y= 可至1.5X，但不能超过 X + 6个月 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.3 决策树-拟冷藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖

18、的时间24加速稳定性数据无显著变化长期或加速显示随时间有变化和变异可至 X + 3 个月Y= 可至1.5X，但不能超过 X + 6个月;看长期进行并符合统计学分析+有分析结果和支持性数据符合统计学分析但没进行/不符合统计学分析但有支持性数据 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.3 决策树-拟冷藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间25加速有显著变化变化发生在36月变化发生在前3月基于长期，不外推，可能被要求缩短重检期或有效期；若长期试验数据显示有变异，则进行统计分析基于长期，不外推，可能被要求缩短重检期或有效期；若长期试验数据显示有变异，则进行统计分析提供短期偏离储藏条件的讨论数据 5 Q1E：稳定性数据评价5.1 复检期/有效期的拟定5.1.4 决策树-拟-20冷冻贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间26基于长期，酌情分析 5 Q1E：稳定性数据评价5.2 统计学方法与数据分析思路5.2.1 不需统计学分析 若数据显示降解和变异很小，则提供合理解释可不需进行正式的统计学分析。5.2.2 需统计学分析5.2.2.1 方法：线性回归平均曲线的95%单侧置信限与