NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治PPT课件

1、第1页/共60页阿司匹林与胃粘膜糜烂 急性急性(1-2周周)/慢性慢性 (4-6周周)黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂 阿司匹林服用后阿司匹林服用后15-30min内可出现急性胃粘膜损伤内可出现急性胃粘膜损伤Aalykke C, Lauritsen K. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2001;15(5):705-22.第2页/共60页3 3NSAIDs -Induce GI injuriesNSAID-Related Gastrointesti

2、nal Complications=NSAID-Induce GI injuries临床疾病谱临床疾病谱 胃、十二指肠粘膜损伤（胃、十二指肠粘膜损伤（UGIE ） 肠粘膜损伤肠粘膜损伤 小肠小肠 大肠大肠胃肠道安全性是胃肠道安全性是NSAIDNSAID的百年难题的百年难题 第3页/共60页4 4NSAIDs相关UGIE临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛无症状或无痛 1536%1536%多无预警症状，以并发症起病多无预警症状，以并发症起病 58%58%低剂量低剂量ASAASA无消化道症状无消化道症状志愿者内镜检查志愿者内镜检查发现糜烂

3、或溃疡病变占发现糜烂或溃疡病变占48%48%第4页/共60页5 577%9%14%235 235 例活动期 PUPUJapan 2004Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%第5页/共60页非甾体类抗炎药 （Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)应用广泛。用应用广泛。用量量仅次于仅次于抗菌素、维生素的第三大类药抗菌素、维生素的第三大类药第6页/共60页NSAIDs的作用NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放

4、；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见第7页/共60页 流行病学调查结果显示，使用流行病学调查结果显示，使用NSAIDsNSAIDs的人的人群，群，25%25%出现胃肠道副作用，出现胃肠道副作用，15%15%20%20%长期服用长期服用者可出现溃疡，每年约者可出现溃疡，每年约2%2%4%4%服用服用NSAIDsNSAIDs者甚者甚至可出现严重胃肠道并发症至可出现严重胃肠道并发症( (包括溃疡出血、穿包括溃疡出血、穿孔、梗阻孔、梗阻) )。美国每年因美国每年因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠损伤而诱发胃肠损伤而死亡的人数高达死

5、亡的人数高达1650016500。NSAIDsNSAIDs胃肠道副作用不胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的及并发症的费用占总费用的30%30%40%40%。在美国，。在美国，每年用于治疗每年用于治疗NSAIDsNSAIDs胃肠副作用的费用就高达胃肠副作用的费用就高达4040亿美元。因此提高亿美元。因此提高NSAIDsNSAIDs胃肠道安全性一直胃肠道安全性一直是人们研究的热点。是人们研究的热点。 第8页/共60页NSAIDs的用处的

6、用处 防治心脑血管疾病防治心脑血管疾病 防治风湿性疾病防治风湿性疾病 防治肿瘤防治肿瘤1.1.感冒、头感冒、头痛痛第9页/共60页NSAIDs分类美国美国FDAFDA确认的确认的NSAIDsNSAIDs分成三类：分成三类：(1)(1)乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林(2)(2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等(3)(3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等第10页/共60页根据化学结构不同，可分为：根据化学结构不同，可分为： (1)(1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠

7、(2)(2)吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力诺力 (3)(3)吡唑酮类：如保泰松吡唑酮类：如保泰松 (4)(4)灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林林 (5)(5)丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生普生 (6)(6)其它：如炎痛喜康其它：如炎痛喜康第11页/共60页u 消化性溃疡并出血消化性溃疡并出血u 血小板功能不良血小板功能不良u 急性肾功能衰竭（易感者）急性肾功能衰竭（易感者）u 水钠潴留致水肿水钠潴留致水肿u 药物性肾病（止痛药相关性）药物性肾病（止痛药相关性）u 过期妊娠和分娩抑制过期

8、妊娠和分娩抑制u 过敏过敏第12页/共60页 服用NSAIDNSAID人群中，15%-30%15%-30%可患消化性溃疡病其中胃溃疡占12%12%30%30%，十二指肠溃疡占2%-19%2%-19% NSAIDNSAID使溃疡合并出血，穿孔等并发症发生的危险性增加4-64-6倍 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（20082008，黄山）黄山） 中华消化杂志，中华消化杂志，20082008，2828（7 7）447447450450NSAIDsNSAIDs的主要消化道副作用第13页/共60页NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制NSAIDs溃疡溃疡内源性内源性PG缺

9、乏缺乏胃高动力状态胃高动力状态中性粒细胞活化中性粒细胞活化微循环紊乱微循环紊乱直接粘膜毒性直接粘膜毒性第14页/共60页 PG PG缺乏是由于NSAIDNSAID抑制环氧合酶引起。COXCOX是催化产生PGPG的酶，有COX-1COX-1、COX-2COX-2和COX-3COX-3三种形式 COX-1COX-1为组成性表达酶，可产生维持正常生理功能所需要的PGPG而保持胃黏膜完整性NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制第15页/共60页 COX-2COX-2为诱导性表达酶，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为NSAIDsNSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX

10、-2COX-2有关，多种不良反应与抑制COX-1COX-1有关，选择性抑制抑制COX-2COX-2可减少胃肠道损害等不良反应第16页/共60页 NSAIDNSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的H H+ +，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性第17页/共60页 NSAIDNSAID也可以在胃腔内形成大量的H H+ +，与黏液层中的HCOHCO3 3- -作用产生COCO2 2, ,削弱黏液对胃黏膜HCO3HCO3- -的保护屏障，使胃黏膜易于

11、被H H+ + 、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏第18页/共60页 除阿司匹林外，所有的NSAIDNSAID在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加第19页/共60页 NSAIDNSAID引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经- -胆碱能机制介导第20页/共60页 NSAIDNSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可从整体上降低损伤程度第21页/共60页现有的NSAIDs：发炎、疼痛Pain, inflamm

12、ation二十四碳烯酸Arachidonic AcidArachidonic Acid环氧化酶Cyclooxygenase（COX1、2）前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎 antiinflammatory镇痛 analgesic破坏胃肠粘膜 Gl damage损坏肾脏 kidney damage第22页/共60页NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 粘液、表

13、面磷脂中性粒细胞粘附 成纤维细胞生长 HCO3-分泌微血管缺血 胃粘膜血流量 上皮修复自由基增加粘膜损害NOiNOSeNOSnNOS第23页/共60页第24页/共60页第25页/共60页第26页/共60页Gaithersburg, et al. FDA Arthritis Advisory Committee , 2001 第27页/共60页2828NSAIDNSAID相关性溃疡各危险因子相关性溃疡各危险因子An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journ

14、al of Rheumatology 2006;33:1:143第28页/共60页A.S Taha, et al. A.P.T. 2008;878-85第29页/共60页美国因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,50016,500宫颈癌哮喘恶性黑色素瘤NSAID相关胃肠道并发症白血病 糖尿病 AIDS死亡人数45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS资料库最新统计显示，因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人死亡率/10万Singh G. and R

15、amey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16第30页/共60页 胃粘膜防御修复五个层次 第31页/共60页胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PGPG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制第32页/共60页厚度：平均180m, ,呈连续性分布主要成分: :保护作用： 润滑与机械保护, ,阻止细菌, ,抗H H+ +反弥散胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次: :粘液-H

16、CO-HCO3 3- -屏障 H H+ + +HCOHCO3 3- -减慢H H+ +扩散, , 形成pHpH阶差表层: :糖蛋白次层: :磷脂第33页/共60页防御修复第二层次: :上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型） 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈, ,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落5050万个， 2-42-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE染色第34页/共60页 运输氧、养分、胃肠 激素, ,维持胃粘膜的 结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜血流胃粘膜血流(Gastric (Gastric

17、 Mucosal Blood Flow,Mucosal Blood Flow,GMBF),GMBF),在保护机制中处于在保护机制中处于基础地位：基础地位：第35页/共60页防御修复第三层次: :胃粘膜血流胃粘膜毛细血管含有胃粘膜毛细血管含有“窗孔窗孔”结构，结构， 摄取壁细胞产生的摄取壁细胞产生的HCOHCO3 3- -，运输至运输至 上皮细胞分泌入粘液层上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，如酸或其他损伤因子反流入粘膜， 将引起神经介导的将引起神经介导的GMBFGMBF升高，对升高，对 限制损伤促进修复意义重要限制损伤促进修复意义重要前列腺素前列腺素(PGs)(PGs)、一氧化氮

18、、一氧化氮(NO)(NO)、 降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽CGRPCGRP能能显著增显著增 加加GMBFGMBFGMBF)GMBF)在保护机制中处于基在保护机制中处于基础地位：础地位：第36页/共60页巨噬细胞/ /肥大细胞定居在固有层, ,作为警戒细胞感受异体成份, ,释放炎性介质, ,增加粒细胞浸润, ,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用, ,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用 防御修复第四层次: :免疫细胞- -炎症反应 Normal Mild Moderate Marked第37页/共60页 EGFEGF (Epidermal Growth Factor, (Epide

19、rmal Growth Factor,表皮生长因子) )：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠BrunnerBrunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associated cell (ulceration-associated cell lineage)lineage)能合成并分泌EGFEGF，在局部与EGFEGF受体结合，促进上皮修复 防御修复第五层次: :修复重建因子第38页/共60页防御修复第五层次: :修复重建因子早期修复: :损伤后数分钟，EGFEGF促进损伤周边( (愈合带) )上皮细胞移行覆盖创面晚期修复:EGF:EGF促进上皮细胞分裂、分化、增殖

20、, ,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体第39页/共60页 bFGF bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,(basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF bFGF ，促进肉芽组织内新生血管生成防御修复第五层次: :修复重建因子第40页/共60页 小分子多肽, ,带有三对二硫键, ,呈三叶状结构； 非常稳定, ,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种 类型, ,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：TFF1遍布胃上皮

21、TFF2远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮第41页/共60页其它防御修复因子: :三叶肽 保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强 粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上 调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶 肽, ,与EGFEGF协同, ,促进上皮细胞的迁移修复1. 国外医学.药学分册，2001，28（5）：257632. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353第42页/共60页自由基清除系统胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+ +谷胱甘肽过氧化物酶

22、及谷胱甘肽还原酶白细胞浸润生成胃粘膜损伤+氧自由基第43页/共60页 生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下( (热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等) )高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 44HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达世界华人消化杂志，2002，10（8）：969-71第44页/共60页PPIPPI预防胃粘膜损伤预防胃粘膜损伤奥美拉唑是奥美拉唑是19871987年首次推出的质子泵抑制年首次推出的质子泵抑制剂，剂，19921992年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托

23、拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。 但是但是PPIPPI从从19871987年首次临床应用至今仅年首次临床应用至今仅2222年，年，一些副作用需要长期的研究才能明确；并且一些副作用需要长期的研究才能明确；并且PPIPPI能否作为能否作为NSAIDsNSAIDs治疗时的伴侣长期使用也是值得治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也认为，商榷的。我们也认为，NSAIDsNSAIDs胃肠损害主要是粘胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至无胃酸甚至无酸酸状态，以抑酸为主是否合适？状态，以抑酸为主是否合适？

24、第45页/共60页前列腺素预防胃粘膜损伤部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于H2-RA，在非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同PPI的效果相似。米索前列醇治疗，因为其常引起消化道副作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为4%，烂便或水泻发生率13%，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物 。第46页/共60页胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂（复方颠茄胶囊）斯达舒抗胆碱能铋剂胶体枸橼酸铋（丽珠得乐）果胶铋复方铝酸铋 铝及镁制剂硫糖铝 （迪先，舒可捷）铝碳酸镁(达喜，威地美) 磷酸铝 （洁胃乐）水溶性奥(麦滋林-S)

25、瑞巴派特（膜固思达）吉法酯 (惠加强）甘草锌依卡贝特纳（盖爽）防御因子增强剂其它：猴头菌、云母等中药第47页/共60页铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。膜屏障具有重要的细胞保护作用。 铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，会干扰四环素类抗生素吸收。变化，会干扰四环素类

26、抗生素吸收。 第48页/共60页铋剂铋剂类药物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌。而是在胃液 pH 条件下，于溃疡外表或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，成为维护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。铋离子能促进黏液的分泌，对溃疡愈合也有一定的作用，还有杀灭幽门螺旋杆菌的作用。 铋剂类药物形成的不溶性胶沉淀很难被消化道吸收，正常情况下。微量的铋吸收后主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布居多，主要通过肾脏排泄。但是临时服用这类药物，可能造成重金属成分 铋在体内的累积，引起铋中毒。铋属重金属物质，如果铋大量堆积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变

27、差等症状第49页/共60页1.1.粘液HCOHCO3 3- -屏障 2.2.上皮层屏障 3.3.胃粘膜血流 4.4.免疫炎症反应 5.5.修复重建因子 直接增加粘液和磷脂合成分泌七重增强防御修复功能七重增强防御修复功能更全面更全面改善胃粘膜血流促进上皮和腺体增生抑制粘膜炎症和过氧化反应促进EGF、bFGF等生长因子表达诱导HSP生成维持细胞稳定促进PG合成第50页/共60页对NSAIDsNSAIDs引起胃粘膜损伤的多重保护机制胃粘液粘液合成 胃粘膜血流 内源性前列腺素（） 胃粘膜直接损伤 热休克蛋白（）NSAIDNSAIDs s施维舒 第51页/共60页高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白胃腔关键增加凝胶层厚度第52页/共60页对照组阿司匹林组阿司匹林施维舒 粘液量显著减少粘液量接近正常水